前言
First Year
前言：随着人类生殖能力的下降，我国不孕与育率15%，自然妊娠人群中的流产率高达10%左右，辅助生殖技术成为了治疗生育力下降的重要手段，但是面对疑难不孕辅助生殖失败的人群，我们应该怎么办？下面的这个病例也许会有些启发！
主诉
First Year
自然流产后未避孕未孕7年，试管2次未着床
病史
First Year
2018年1月4日初诊，2008年孕2月自然流产后，未避孕未孕7年未孕，性生活规律。2016年外院HSG提示“左侧输卵管通畅，右侧输卵管间质部梗阻，盆腔弥散欠佳“，2016年7月在桂林市181生殖中心行“宫腔镜检查，提示：“宫腔未见异常，右侧输卵管开口闭塞‘’，8月行卵泡浆内单精子显微注射（ICSI）助孕，长方案，获卵16个，配成8个，ET-2个鲜胚未着床，6个养囊，获2个囊胚冻存；2017年10月第二次ET-2个囊胚，未着床，留存冻胚0个。男方弱精、畸形精子症，双方染色体未查。
既往: 体健，否认特殊病史
家族遗传病史:否认
药物过敏史:无
月经生育史：5/28-30天，无痛经，G1P0
查体：身高162cm， 体重55kg ，BMI 21，面部无痤疮，未见多毛。
妇检：外阴正常，阴道通畅，分泌物不多，色白，子宫常大，活动度佳，无压痛，双侧附件未触及异常。
诊后辅助检查异常项目
1、PRL：38.25 ng/mL（5.18~26.53ng/mL)
2、TPOab：40.20 IU/mL
3、25-OH-VD：26.82 ng/mL(30~100)
4、D二聚体：0.52(0~0.5mg/L)
5、抗U1-nRNP：弱阳
6、免疫球蛋白IgE： 123.30 IU/mL
诊断
1、继发性不孕
2、反复着床障碍（2次）
3、未分化结缔组织病
4、高泌乳素血症
5、易栓症？
治疗方案
1、降泌乳素
2、抗凝
3、降甲状腺抗体
4、补充维生素D
5、中医外治
6、改善男方的精液
来曲唑+HMG
治疗3个月后开始促排卵助孕
LMP:2018年4月23 鼓励自然怀孕，微刺激方案，5月8日排卵
排卵后10天血HCG 20.49
确定怀孕了，开始保胎
超声
NT过关
大排畸过关
怀孕后异常指标
1、ACA IgM 9.94
2、CD19 16.3%
临床感悟及文献复习
患者于2008年孕10周（见胎心）自然流产后，性生活规律，未避孕未孕7年。2014年在广西中医一附院行子宫输卵管超声造影提示“双侧输卵管通畅”，2017年在桂林181生殖中心行子宫输卵管X线造影提示“左侧输卵管通畅，右侧输卵管间质部梗阻，盆腔弥散欠佳”，男方弱精、畸形精子症。后在该院行卵泡浆内单精子显微注射（ICSI）助孕，2次移植未着床，累计移植4枚优质胚胎。
一、导致不孕有四大因素：
1、排卵障碍
2、输卵管因素
3、男方因素
4、不明原因因素
初诊时梳理病史，造成不孕的原因考虑为：
1、女方为盆腔因素可能性大
2、男方为弱精、畸形精子症
在经过长时间的中药（具体不详）治疗无效后进行了辅助生育技术—ICSI助孕，但是为何2次移植都不着床呢？
二、是什么原因导致2次移植不着床呢？
继续梳理病史发现，该患者8年前有一次孕10周的胎停，并且胎停前可见胎心，这是优胜劣汰？还是另有其它病因没有发现？那下一步怎么办？需要进一步抽丝剥茧寻找病因。
妊娠是一种天然的同种异体移植现象，胚胎顺利着床是妊娠成功的关键，需要各种生理过程的协调和配合，包括胚胎因素、子宫内膜容受性、母体免疫因素等，从病因学角度来说，与复发性流产的病因学因素是一致的，母体因素包括遗传、解剖、内分泌、感染、免疫、凝血异常因素数以及一半以上的不明原因因素，而60%以上的不明原因复发性流产的与免疫因素相关。
三、通过逐条筛查病因后发现异常如下：
1、血清泌乳素（PRL） 38.25ng/mL 轻度增高，排除药物、生理性应急因素后，考虑为高泌乳素血症，特别是这种月经规律，泌乳轻度升高的情况，在临床上容易被忽视，研究发现，隐匿性的(高泌乳素血症）HPRL与复发性流产密切相关，主要从胚胎的着床、黄体功能、母体免疫功能3个层面上对妊娠进行影响。但PRL轻度升高必须择日复查，2次复查升高才能确定为高泌乳素血症。
2、自身抗体异常：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）40.20 IU/mL↑、抗U1-nRNP弱阳 ，自身抗体是指针对自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体。
与复发性流产、反复种植失败有关的自身抗体包括：非器官特异性抗体和器官特异性抗体，前者主要有抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）抗体谱，（尿嘧啶-1低分子量核糖核蛋白）U1-nRNP是其中的一项，高滴度抗体是诊断混合性结缔组织病中重要的血清学依据，滴度与疾病的活动性相关。也见于系统性红斑狼疮（15%-40%），系统性硬化症（2%-12%）和多肌炎（12%-16%），该病人为弱阳，考虑为未分化结缔组织病的可能性大；后者主要有：甲状腺自身抗体（ATA）、抗精子抗体（ASA）、抗子宫内膜抗体（EMA）等，TPOAb属于ATA抗体之一，ATA与复发流产显著相关，ATA阳性的孕妇有较高的流产率，可以通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏的T杀伤细胞直接杀伤等作用机制，引起甲状腺滤泡损伤、间接抑制甲状腺功能的合成，导致甲状腺功能减退。可能通过直接损伤胎盘、阻碍妊娠过程，导致流产、死胎等不良妊娠结局。
3、血栓前状态：D二聚体（DD）0.52mg/L（0-0.5）↑，DD升高可导致子宫胎盘血流改变，微血栓的形成，绒毛梗塞及脱模血管纤维样坏死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终发育不良及流产，先兆子痫风险或胎死宫内。
4、维生素D不足：维生素D（VD）缺乏或不足与先兆流产、妊娠期糖尿病、先兆子痫相关。VD在调节自身和细胞免疫异常中起主要作用，VD缺乏症在复发性流产、反复种植失败中普遍存在。
四、如何治疗？
1、口服溴隐亭: 1.25mg开始口服，一天一次，随餐服用，逐渐加量到目标剂量5mg每天维持一个月后复查，待泌乳素正常可停药观察，每月复查PRL；如果PRL未降至正常，可能每天1.25mg剂量不够，改成每天1片。用药期间，每月复查PRL，根据PRL高低调整剂量或停药。
2、泼尼松：10mg/日
3、拜阿司匹林：100mg/日
4、碳酸钙D3片 ：2片/日
5、辅助中药汤剂口服，患者舌苔厚腻、黄、舌下静脉曲张，辨证为湿热瘀结型，先以沈氏温胆汤（竹茹、石菖蒲、郁金、枳壳、当归、川芎、茯苓、陈皮）开方去湿，再以柴胡疏肝、白术扶脾、丹参行气活血等，外加中医外治，火龙灸每周一次。火龙灸是在人体背部的督脉和膀胱经施以隔物灸，用于防治疾病的一种灸法。火龙灸源于《黄帝内经》的药熨法，晋代葛洪在《肘后备急方》中将“药熨”发展为隔药灸，后来又衍生出“督脉大灸”“督灸”等疗法。火龙灸原理是根据患者病症，配伍不同药物，借助艾灸温通、温补作用，加上经络、穴位的作用，采用穴位、经络、艾灸、药物“四位一体”结合的方法，具有“因病而治”“因人而治”的特点，发挥调理冲任、通经活络、理气和血、扶正祛邪的功。
6、男方口服麒麟丸 5g一天三二次
经过３个月的对症治疗，各项指标正常后，给予来曲唑+HMG促排卵助孕，因为她有一侧输卵管梗阻，促排卵可以增加受孕几率。促排一个周期成功怀孕，孕后发现ACA弱阳，B淋巴细胞16.3%，给予那屈肝素钙注射液4、泼尼松，阿司匹林、地屈孕酮片、碳酸钙D3治疗，患者早孕期各项指标平稳，顺利通过NT，大排畸过关。泼尼松孕9周逐渐减停，阿司匹林孕12周停，因抗心磷脂抗体一直弱阳。那屈肝素钙注射液于分娩前48小时停。该孕妇已于2019年1月29日顺产一活男婴。
参考文献：
复发性流产 主编 陈建明、苗竹林
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