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本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(03): 182-187
作者：李淑涓* 蒋思远 张羿 Shoo K. Lee 严卫丽 周琦 韩树萍 郭金珍 夏世文 Vibhuti Shah 王三南 冀湧 杨长仪 杨传忠 单若冰 刘玲 易彬 刘江勤 林振浪 王杨 何玲 李明霞 潘新年 郭艳 陈玲 刘翠青 周勤 李晓莺 熊虹 齐宇洁 黑明燕 曹云
单位：复旦大学附属儿科医院新生儿科
摘要
目的
调查我国新生儿呼吸机相关肺炎(VAP)的流行病学资料及病原菌分布特点。
方法
分析2015年5月至2016年4月全国25家医院三级新生儿重症监护室(NICU)收治的出生胎龄<34周所有患儿的临床资料，根据医院性质分组为儿童专科医院和妇婴医院或综合性医院，计算VAP发生率。采用χ2检验，t检验或秩和检验进行统计学分析。
结果
共纳入患儿7 918例，其中男4 623例(58.4%)，出生体重为(1 639±415)g，出生胎龄为(31.4±2.0)周，4 654例(58.8%)接受无创通气，2 154例(27.2%)接受有创机械通气。发生VAP 95例，总的VAP发生率为7.0/1 000个呼吸机使用日，各研究单位VAP发生率为(0～34.4)/1 000个呼吸机使用日。根据医院性质分组，7家儿童专科医院与18家妇婴医院或综合性医院VAP发生率差异无统计学意义[(9.6比6.0)/1 000个呼吸机使用日，t＝1.002，P＝0.327]。检出病原菌83株，以革兰阴性杆菌(76株，91.6%)最常见，主要为鲍曼不动杆菌(24株，28.9%)，肺炎克雷伯杆菌(23株，27.7%)及铜绿假单胞菌(10株，12.0%)。
结论
我国NICU平均VAP发生率接近发达国家水平，但不同医院之间差异显著，应加强各NICU医院内感染的定期监测和分析，在此基础上实施有效的感染综合防治措施，降低VAP发生率。
呼吸机相关肺炎(ventilator－associated pneum－onia, VAP)是常见的机械通气相关肺损伤。VAP的发生不仅制约了机械通气的效果，且可增加早产儿发生支气管肺发育不良的风险，使患儿住院时间显著延长，住院费用明显增加[1,2,3]。为了解我国新生儿VAP发生情况及病原菌分布特点，本研究对全国25家三级医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit, NICU)1年的VAP病例进行分析，为临床防治提供依据。
对象和方法
一、对象
本项研究的数据来自中华医学基金(China Medical Board，CMB)项目应用以循证为基础的质量改进方法降低新生儿重症监护病房感染发生率(REIN－EPIQ)研究数据库。本研究为前瞻性对照研究，研究单位来自全国6大区域(华北、西北、华东、华中、华南、西南)19个省、直辖市、自治区25家三级NICU。研究方案获得复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准(伦理号：复儿伦审[2015]28号)。
纳入标准：出生胎龄<34周，生后7 d内收入三级NICU治疗的新生儿。排除标准：机械通气时间在48 h以内放弃治疗自动出院者。
纳入时间：2015年5月1日至2016年4月30日。
二、方法
1．资料的收集：
REIN－EPIQ研究建立了采用标准化定义的ACCESS数据库，收集的数据包括患儿及其母亲的一般特征、感染相关诊断、病原学检查结果以及主要治疗。各单位收集的数据每个月向位于复旦大学附属儿科医院的研究中心上传并储存汇总。数据库应用多项措施进行数据质量控制，包括：对每一项数据制定统一的标准化定义；每家参与单位由固定的数据员收集数据，数据员均接受统一培训；研究中心对每个月上传数据进行核查和反馈；研究中心对各单位数据进行不定期抽查，修改或剔除不合格数据。
2．痰液标本采集和检测方法：
入选患儿机械通气48 h后，吸痰时若发现气管内导管内有脓性分泌物或有临床感染征象时，在严格无菌操作下将一次性吸痰管经气管导管送入呼吸道下端，通过负压吸引痰至无菌收集器。对痰标本涂片进行革兰染色，镜检筛选合格标本(鳞状上皮细胞≤25个/低倍视野、多核白细胞>25个/低倍视野)，将合格痰标本接种于血平板、巧克力及麦康凯平板进行细菌培养，应用常规方法分离、鉴定细菌。
3．VAP诊断标准[4]：
同时满足下列5条：(1)机械通气时间：气管插管时间≥48 h，感染发生时尚未拔管或气管插管在感染前1 d拔除。(2)X线表现：X线显示新发、持续存在和进展的肺炎表现(包括渗出、实变等)。(3)临床存在感染表现：至少具有下列1项：①体温不稳定；②呼吸暂停和(或)心率减慢，气促，鼻扇伴吸凹；③白细胞减少(<5 000个/L)或明显升高(>20 000个/L)；中性粒细胞减少(<7 500个/L)；④ C反应蛋白升高(>8 mg/L)。(4)呼吸系统症状：同时满足下列两项：①氧合和气体交换功能恶化：如吸入氧浓度升高，呼吸机参数上调；②新发脓痰，痰性状改变，呼吸道分泌物增加或吸痰次数增加。(5)抗生素治疗：因VAP诊断接受抗生素治疗。VAP的发生率＝(VAP例数/气管插管机械通气使用天数)×1 000/1 000个呼吸机使用日。
4．支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)诊断标准：
在校正胎龄36周时需氧疗[吸入氧浓度(FiO2)>0.21]。
三、统计学处理
应用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用频数和率表示，组间比较用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本情况
25家单位中，7家为儿童专科医院，18家为妇婴医院或综合性医院。研究期间共收治满足纳入标准的患儿8 019例，其中符合排除标准的101例，最终共有7 918例患儿纳入研究。其中男4 623例(58.4%)，出生体重为(1 639±415)g，极低出生体重儿2 883例(36.4%)，超低出生体重儿431例(5.4%)；出生胎龄为(31.4±2.0)周，≤32周的早产儿4 016例(50.7%)，≤28周早产儿480例(6.1%)。1 110例(14.0%)未接受辅助通气支持，4 654例(58.8%)患儿接受无创通气，2 154例(27.2%)患儿接受有创机械通气；1 986例(25.1%)患儿机械通气时间≥48 h。在接受有创机械通气治疗的患儿中，中位机械通气时间为4(2，7)d。根据医院性质，儿童专科医院纳入患儿1 644例，其中815例(49.6%)接受有创机械通气；妇婴医院或综合性医院纳入患儿6 274例，其中1 339例(21.3%)接受有创机械通气。研究中各单位纳入病例数及呼吸支持情况见表1。
二、VAP发生率
2 154例接受有创机械通气患儿总的呼吸机使用日为13 631 d，发生VAP 95例，总体VAP发生率为7.0/1 000个呼吸机使用日。各研究单位VAP发生率为(0～34.4)/1 000个呼吸机使用日(表1)。根据医院性质，儿童专科医院发生VAP 36例，总的VAP发生率为9.6/1 000个呼吸机使用日；妇婴医院或综合性医院发生VAP 59例，总的VAP发生率为6.0/1 000个呼吸机使用日，差异无统计学意义(t＝1.002，P＝0.327)。表2为按体重及孕周分层的VAP发生情况。接受机械通气≥48 h患儿中，620例机械通气时间≥7 d，1 336例机械通气时间<7 d，分析机械通气时间长短和VAP发生率的结果显示：机械通气时间≥7 d患儿VAP发生率明显高于<7 d患儿[(7.6比6.0)/1 000个呼吸机使用日，χ2＝68.0，P<0.001]，提示缩短机械通气时间可有效降低VAP发生率。95例VAP患儿中，77例在校正胎龄36周后出院，其中27例(35.1%)诊断BPD；BPD患儿平均机械通气时间明显长于未并发BPD患儿[(23±20)比(11±8)d, t＝3.3，P＝0.003]。
三、VAP病原菌分布
95例VAP患儿中，9例为反复感染，自下呼吸道痰液标本培养分离出病原菌共83株，混合感染2例。病原菌以革兰阴性杆菌为主，共76株，占91.6%；革兰阳性球菌6株，占7.2%；真菌1株，占1.2%。VAP病原菌种类为13种。居前5位革兰阴性菌依次为鲍曼不动杆菌(24株，28.9%)，肺炎克雷伯杆菌(23株，27.7%)，铜绿假单胞菌(10株，12.0%)，产气肠杆菌(6株，7.2%)，大肠埃希菌(4株，4.8%)，嗜麦芽假单胞菌(4株，4.8%)。居前3位的革兰阳性菌依次为屎肠球菌(2株，2.4%)，金黄色葡萄球菌(2株，2.4%)，凝固酶阴性葡萄球菌(2株，2.4%)。真菌为白色念珠菌(1例，1.2%)。
讨论
随着围产医学和新生儿重症监护救治水平的提高，越来越多的早产儿获得了救治机会。呼吸系统疾病仍是早产儿重要的临床问题，采用正确的呼吸管理，对提高存活率，减少并发症十分关键。有创机械通气仍是NICU呼吸支持的重要手段之一。有创机械通气的侵入性操作，破坏了会厌部及呼吸道黏膜的正常屏障功能，增加口咽部定植菌向下呼吸道移行的风险，加上机械通气的新生儿免疫功能未发育成熟，抵抗力低下，因此VAP仍是新生儿机械通气常见的并发症[5]。
NICU中VAP发生率报道不一，发达国家报道新生儿VAP的发生率为(2.7～10.9)/1 000个呼吸机使用日[6,7]。本研究显示新生儿VAP发生率为7.0/1 000个呼吸机使用日，明显低于既往国内报道的新生儿VAP发生率(18.5～33.5)/1 000个呼吸机使用日)[8,9,10]。参与单位NICU医院感染防治水平提高、无创通气应用的增多、有创机械通气时间的缩短可能与VAP发生率的下降有关，同时既往研究使用VAP定义不同，较难客观反映和比较我国新生儿VAP发生真实情况。值得关注的是虽然我国平均VAP发生率接近发达国家水平，但不同医院VAP发生率差异显著[(0～34.4)/1 000个呼吸机使用日]。各单位VAP发生情况可能与本单位极低出生体重儿收治比例、收治患儿疾病严重程度有关，极低出生体重儿或危重儿救治过程需要采取多种有创诊疗措施，容易受到细菌的侵袭，发生院内感染的几率增加；同时也可能反映各单位对VAP预防措施存在差异。多项国内外的研究显示合理的病房结构设计、足够的医护人员配备以及规范的医疗措施可显著降低VAP的发生率[11,12]。Zhou等[13]对NICU内施行VAP综合感染防治措施的前后3个阶段进行比较，结果显示综合防治措施能有效并且持续地降低VAP的发生率。2012年对中国109家医院新生儿专业现状调查显示我国内地医院新生儿专业虽已具备相当规模，但在新生儿学科规模、新生儿病房面积、仪器设备和人员配置、医院感染防控水平等方面发展水平参差不齐[14]。因此，各NICU发展水平差距，可能是单位间VAP发生率差异显著的最重要原因。本研究的数据来自CMB项目REIN－EPIQ研究1年的基线资料，REIN－EPIQ研究是一项关于减少NICU感染率的随机对照研究，通过各NICU医院内感染基线调查分析，目前已经对干预组中各单位与VAP相关的问题进行反馈和梳理，并结合单位实际情况制定了可行、有效的综合干预措施，以降低VAP的发生率。
既往我国缺乏大样本多中心的关于新生儿VAP的研究报道，更罕见研究比较儿童专科医院与妇婴医院或综合性医院VAP发生率。本研究显示儿童专科医院总的VAP发生率与妇婴医院或综合性医院差异并无统计学意义。可能原因：首先有创机械通气使用率可以间接反映出NICU收治病例的疾病谱构成，儿童专科医院收治患儿接受机械通气率高达49.6%，可能提示该性质医院收治的危重患儿比例高，发生VAP机会增加；其次，妇婴医院或综合性医院NICU更多接受本院分娩的新生儿，出生时呼吸管理及转运到NICU过程中呼吸管理可能更规范，有助于减少有创通气时间和降低感染风险，因此儿童专科医院总体VAP发生率较妇婴医院或综合性医院高；而各单位之间VAP发生率差异显著，标准差大，可能是不同性质医院间VAP发生率差异无统计学意义的原因。
极低或超低出生体重儿由于免疫功能及生理性呼吸道屏障功能极不成熟、住院期间各种装置和器械的使用等内在和外在因素，是VAP发生高危人群，研究显示低出生体重及小出生胎龄是VAP的独立危险因素[7,15]，出生体重越低或胎龄越小，VAP的患病率越高。美国国家医院安全网络(NHSN)2008年报道出生体重<750 g早产儿VAP发生率为2.6/1 000个呼吸机使用日，出生体重751～1 000 g早产儿VAP发生率为2.1/1 000个呼吸机使用日[16]。国际医院感染控制联盟(the International Nosocomial Infection Control Consortium，INICC)于2003—2008年在拉丁美洲、亚洲、非洲和欧洲的研究显示出生体重<750 g的早产儿VAP发生率为6.22/1 000个呼吸机日，出生体重750～1 000 g的早产儿VAP发生率为7.72/1 000个呼吸机日[17]。而本研究未显示出早产儿出生体重越低或胎龄越小，VAP发生率越高的趋势。考虑原因首先与我国NICU超低出生体重儿(出生体重<1 000 g)或超早早产儿(出生胎龄<28周)收治比例较国外发达国家低有关。对于极低出生体重儿或超早早产儿，部分家长因担忧远期后遗症以及救治过程高昂的医疗费用而选择放弃治疗，造成该部分患儿积极救治率低。其次极低出生体重儿或超早早产儿长期机械通气后易并发BPD，而VAP的临床表现有时较难与BPD鉴别，因此易出现漏诊或误诊情况；同时极低出生体重儿或超早早产儿救治过程中抗生素使用较普遍，导致部分VAP患儿临床表现不典型，诊断困难。
机械通气时间的延长可增加VAP发生率，本结果显示接受机械通气时间≥7 d的患儿VAP发生率显著增加。本研究中VAP患儿BPD的发生率较高(35.1%)，且BPD患儿机械通气天数较长，提示VAP可增加早产儿发生BPD的风险，尤其在机械通气时间长的患儿中。因此缩短机械通气时间是预防VAP、BPD等机械通气并发症的有效措施。
本研究显示，VAP致病菌以革兰阴性杆菌为主(91.6%)，常见为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌。国内外其他报道也均显示革兰阴性菌为新生儿VAP主要病原菌，其中鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌检出率占60%～97%[18,19]。重庆医科大学附属儿童医院2006—2009年新生儿VAP病原菌状况分析示革兰阴性杆菌占64.65%，以肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌最常见[20]。周琦等[8]对复旦大学附属儿科医院NICU采取综合感染防治措施前后3个不同阶段新生儿VAP的病原菌变迁进行分析，发现虽然感染防治前后病原菌均以革兰阴性菌为主，为90%～95%，但第2、3阶段分离出的VAP病原种类逐渐增多。本研究中检出VAP病原菌种类为13种，多样化的病原菌种类考虑与各单位NICU收治危重患儿增多、呼吸机使用比例增加、导致细菌定植及潜在交叉感染风险增加等因素有关。VAP发病早期缺乏快速、准确病原菌检测方法，增加了早期经验性使用抗菌药物的难度，因此有必要了解VAP病原菌分布并结合各单位病原耐药情况，指导临床合理进行经验性抗感染治疗。
综上所述，我国三级NICU内平均VAP发生率接近发达国家，但不同医院差异显著，虽然有些VAP易感因素难以避免，但应积极采取相应的预防措施，降低VAP发生率。因此，下一步可利用NICU质量改进措施在VAP发生率高的NICU进行干预，以改善机械通气患儿的预后。各单位还应定期检测NICU内细菌感染及定植情况，分析VAP病原菌种类变迁情况，并结合本单位病原菌耐药情况，指导临床合理应用抗生素。
本研究的不足之处和局限性：虽然阐述了我国三级NICU早产儿VAP发生率及病原菌分布情况，但没有对病原菌的耐药情况进行分析。今后的研究应进一步改进，掌握VAP病原菌耐药情况，以指导临床经验性使用抗生素。
参考文献（略）
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