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本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(03): 188-193
作者：龙莎莎* 唐秋霞 黄冰雪 林碧云 王来栓
单位：复旦大学附属儿科医院新生儿科
摘要
目的
探讨住院治疗的早期足月儿的临床特征及其近期预后的危险因素。
方法
通过对2013年复旦大学附属儿科医院新生儿科及新生儿重症监护室住院治疗的生后14 d内出生体重≥2 500 g的新生儿出院病历信息按照美国妇产科医师协会最新足月儿分类进行横断面回顾性调查分析。按照设定的入选标准及排除标准，分为早期足月儿组(出生胎龄37～38周)和完全足月儿组(出生胎龄39～40周)。组间比较采用χ2检验、Fisher准确性检验、t检验或Wilcoxon秩和检验。早期足月儿预后评估采用Logistic回归分析。
结果
2013年住院治疗≥2 500 g新生儿共3 002例，按照入选和排除标准最终纳入1 303例，其中男768例、女535例；出生胎龄37周160例，38周324例，39周450例，40周369例。早期足月儿(484例)与完全足月儿(819例)组相比住院天数更长[6.0(5.0，9.0)比6.0(4.0，8.0)，Z＝2.830，P＝0.005]，静脉抗生素使用率更高[86.4%(418/484)比80.1%(656/819)，χ2 ＝8.009，P＝0.005]，肺泡表面活性物质使用率更高[4.3%(21/484)比1.1%(9/819)，χ2 ＝14.006，P<0.01]，辅助通气率更高[9.5%(46/484)比2.9%(24/819)，χ2 ＝25.528, P<0.01]，低血糖发生率更高[3.9%(19/484)比1.2%(10/819)，χ2 ＝10.226, P＝0.001]。而早期足月儿与完全足月儿在1 min Apgar评分[9 (9, 10)比9(9, 10), Z＝0.860，P＝0.390]，5 min Apgar评分[10(9, 10)比10(9, 10), Z＝0.810，P＝0.418]，白细胞计数[15(11, 21)×109/L比15(11，22)×109 /L，Z＝0.880，P＝0.379]，血红蛋白值[180(159, 205)比182(160, 204)g/L，Z＝0.560，P＝0.576]，血小板计数[303(234, 372)×109 /L比301(237, 391)×109 /L，Z＝0.550，P＝0.584]等方面差异均无统计学意义。早期足月儿近期预后的危险因素为出生体重偏低[2 500～2 999 g，比值比(OR)1.69，95%可信区间(CI)：1.10～2.62，χ2＝5.614，P＝0.018]，湿肺(OR2.61，95% CI：1.61～4.24，χ2＝15.023，P＝0.000)，肺炎(OR1.88，95% CI：1.14～3.08，χ2 ＝6.192，P＝0.013)。
结论
早期足月儿仍处于一个相对未成熟状态，呼吸道疾病是影响早期足月儿近期预后的主要因素，应尽可能避免孕37～38周分娩。
传统观点认为胎龄大于37周后出生的足月儿发育较成熟，患病风险低，预后均一致，但近期多项研究[1]表明在这个长达5周的时间跨度中不同胎龄足月儿的预后存在明显差异性，尤其是37～38周胎龄出生的"足月儿"功能学上并未足月。2013年美国妇产科医师协会(ACOG)发布专家共识文件重新定义并划分了既往足月妊娠的定义：早期足月妊娠(37～38周)，完全足月妊娠(39～40周)，晚期足月妊娠(41周)和过期足月妊娠(≥42周)[2]。同时更多临床预后研究表明，不同出生胎龄足月儿妊娠结局呈现"U"形特征，即不良结局的最低点在39～40周，而早期足月儿在婴儿期、婴儿后期等死亡率更高[3]。国内关于早期足月儿人群资料大样本研究以及临床特征和预后研究较少。现对2013年复旦大学附属儿科医院住院的早期足月儿和完全足月儿临床特征进行对比，探索影响早期足月儿近期预后的危险因素，提高临床医生对早期足月儿的重视。
对象和方法
一、对象
2015年3至12月收集复旦大学附属儿科医院2013年1月1日至12月31日入住新生儿科及新生儿重症监护室(NICU)中出生体重≥2 500 g的所有新生儿电子出院病历信息，进行横断面回顾性分析。本研究已通过复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准并获得家属知情同意，编号：复儿伦审[2016](236)号。
1．纳入标准：
生后14 d内入院并满足以下疾病诊断标准之一：(1)新生儿窒息[4]：①有导致窒息的高危因素；②出生时有严重呼吸抑制、至生后1 min仍不能建立有效自主呼吸且Apgar评分≤7分，并且持续至生后5 min仍不能建立有效自主呼吸且Apgar评分≤7分或出生时Apgar评分不低但至出生后5 min降至≤7分；③脐动脉血气分析提示pH<7.15；④除外其他引起低Apgar评分的原因：如呼吸、循环、中枢神经系统先天性畸形，神经肌肉疾患，胎儿失血性休克，胎儿水肿，产妇产程中使用大剂量麻醉镇痛剂、硫酸镁引起的胎儿被动药物中毒等。以上②～④条为必备指标，①为参考指标。(2)新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)[5]：生后不久出现呼吸窘迫(一般6 h内)，表现为呼吸急促(>60次/min)，鼻翼扇动，呼气呻吟，吸气性三凹征、青紫，呼吸窘迫进行性加重。体检可见胸廓扁平，听诊两肺呼吸音减低。X线可见：两肺呈普遍性透过度降低，呈毛玻璃样改变；弥漫性肺不张背景下，可见支气管充气征；双肺野均呈白色，肺肝界及肺心界均消失。(3)新生儿感染性肺炎[5]：表现为发热或体温不升，反应差等，呼吸系统表现为气促或喘息、鼻翼扇动、发绀、吐沫、三凹征等，肺部听诊可闻及双肺细湿罗音或哮鸣音，细菌性肺炎X线表现为两肺弥漫性模糊影，密度不均；病毒性肺炎以间质病变、两肺膨胀过度、肺气肿为主。(4)新生儿湿肺[5]：生后数小时内出现呼吸增快(>60次/min)；重者可出现发绀及呻吟；听诊呼吸音减低，可闻及湿啰音；X线检查以肺泡、间质、叶间胸膜积液为特征；对症治疗后好转快，重者需要机械通气，2～3 d症状可缓解消失。(5)新生儿黄疸[6]：参考美国儿科学会高胆红素血症亚组制定标准。(6)新生儿败血症[5]：具有临床表现并符合下列任意一条：血培养或无菌体腔内培养出致病菌；如果血培养培养出机会致病菌，则必须于另次(份)血或无菌体腔内或导管头培养出同种细菌。临床诊断败血症具有临床表现且具备以下任意一条：非特异性检查(周围血血常规、细胞分类、血小板计数、C反应蛋白、血清降钙素原、白细胞介素6)≥2条。血标本病原菌抗原或DNA检测阳性。(7)新生儿低血糖[5]：血清葡萄糖水平<2.2 mmol/L(40 mg/dl)。
2．排除标准：
(1)胎膜早破大于24 h、重度羊水污染(3度)；(2)先天发育畸形(腹裂，膈疝，胃肠道畸形、染色体异常或复杂性心血管畸形、先天性唇腭裂、先天性喉软骨发育不良、泌尿系畸形、四肢畸形等)；(3)母孕期有感染、梅毒、艾滋病病史等，母亲有糖尿病病史；(4)有遗传代谢性疾病家族史；(5)产前超声诊断的胎儿异常或产前已存在的宫内窘迫；(6)双胎或多胎。
二、方法
1．分组：
按照2013年美国ACOG对足月儿的定义，将出生胎龄37～38周定为早期足月儿组，出生胎龄39～40周为完全足月儿组。
2．资料收集内容：
(1)一般情况：姓名、住院号、性别、民族、出生体重、出生胎龄、分娩方式等。(2)临床资料：1及5 min Apgar评分、入院体温、住院天数、静脉抗生素使用、机械通气、血糖异常、肺泡表面活性物质使用、预后转归、出院诊断等。第1次外周血血常规即白细胞、血红蛋白、血小板计数。
三、统计学处理
采用SPSS 20.0专业统计软件进行数据分析。定性变量采用例(%)表示，对双变量采用χ2检验或Fisher准确性检验方法。连续性变量，非正态分布，采用M(Q1，Q3)表示，用Wilcoxon秩和检验或χ2检验。对影响早期足月儿预后的危险因子进行多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．筛选结果：
2013年全年入住新生儿科出生体重≥2 500 g活产新生儿共3 002例，其中早产儿313例，出生胎龄不详36例，出生胎龄37～40周的足月儿有2 653例，晚期足月儿(出生胎龄41周)207例，过期儿(出生胎龄≥42周)26例。最终纳入按照入选和排除标准最终纳入1 303例。1 303例中男768例，女535例；出生胎龄37周160例(12.3%)，38周324例(24.9%)，39周450例(34.5%)，40周369例(28.3%)。分为早期足月儿(出生胎龄37～38周)组484例，完全足月儿(出生胎龄39～40周)组819例。
2．纳入研究对象的临床基线特征：
男性比例在2组差异无统计学意义；出生体重及Apgar评分均为非正态分布，早期足月儿出生体重低于完全足月儿，而两组Apgar评分均相同(表1)。
3．新生儿主要疾病构成百分比差异比较：
新生儿入院疾病种类较多，其中高胆红素血症、新生儿湿肺、RDS在早期足月儿组的比例高于完全足月儿，而新生儿肺炎、新生儿窒息、败血症两组间差异均无统计学意义(表2)。
4．呼吸系统相关指标对比：
早期足月儿使用肺泡表面活性物质比例[4.3%(21/484)比1.1%(9/819)，χ2 ＝14.006，P<0.01]及辅助通气均明显高于完全足月儿，差异有统计学意义[包括无创辅助通气持续正压通气(CPAP)或双水平气道正压通气(BiPAP)及有创机械通气比例9.5%(46/484)比2.9%(24/819)，χ2 ＝25.528，P<0.01]。
5．非呼吸系统相关指标对比：
表3可见早期足月儿与完全足月儿外周血象白细胞、血红蛋白、血小板计数差异均无统计学意义(P均>0.05)；早期足月儿组新生儿低血糖、静脉使用抗生素所占比例均明显高于完全足月儿组；早期足月儿组住院天数长于完全足月儿组。
6．早期足月儿近期临床结局Logistic回归分析：
影响早期足月儿近期临床结局(治愈率)的因素较多，其中差异有统计学意义的因素有出生体重、分娩方式、湿肺、肺炎、高胆红素血症、血红蛋白，危险因素有出生体重、湿肺、肺炎，而顺产、高血红蛋白及未患高胆红素血症均为保护性因素(表4)。将单因素Logistic回归分析差异有统计学意义的变量进行多因素分析，发现出生体重2 500～2 999 g、湿肺以及肺炎这3个因素对早期足月儿的治愈有显著影响(表5)。
讨论
自1988年世界卫生组织(WHO)定义以来，足月儿(出生胎龄37～42周)一直被沿用至今，虽然2013年ACOG对足月儿重新定义分类，但国内普遍采用旧定义。因此，对足月儿进行基于危险度高低的循证医学指导下亚组分组，更能反映足月儿的本质和其真正成熟度。国内一项大样本研究指出早期足月儿生后多种并发症发生率高于完全足月儿，且生后入住NICU概率亦高于完全足月儿[1]。本研究中，除了早期足月儿平均出生体重低于完全足月儿，其余1及5 min Apgar评分及白细胞、血红蛋白、血小板计数与完全足月儿差异均无统计学意义。早期足月儿的低血糖发生率及静脉使用抗生素率、肺表面活性物质使用率、辅助通气使用率均与完全足月儿有明显差异。因此，早期足月儿应该是一个独立的群体，其具有本身的临床特征。
从住院天数来看，早期足月儿与完全足月儿中位住院天数均为6.0 d，但统计学比较，差异有统计学意义，胎龄作为一项独立的危险因素，胎龄增大，平均住院天数缩短，这与已报道的研究结果相同[7]。早期足月儿因为平均住院天数较长，相对于完全足月儿，所需的医疗成本增加，对入住NICU出生胎龄34～39周患儿进行分析发现，晚期早产儿及早期足月儿所占比例明显高于39周患儿，且住院时间更长，所需要及耗费的医疗资源更多，如呼吸支持[8]。因此对住院足月儿，尤其是患呼吸系统疾病的早期足月儿应加强医疗器械及护理人员等资源的分配。
高亮和徐发林[8]指出孕后期至出生，为胎儿形成肺囊泡及肺泡阶段，且胎龄32周至足月出生后1个月时，肺泡增长最快，因此，胎儿晚期可能是肺发育的最关键时期。本研究中早期足月儿在新生儿湿肺及RDS中所占比例分别高达18.8%、6.4%，国外研究提出早期足月儿发生RDS的概率是39周足月儿的2倍，RR2.9，95% CI：1.0～7.9，RDS发病率是40周足月儿的4倍，湿肺发病率为40周足月儿的2倍[9]。同时早期足月儿合并RDS后，其氧需求及肺炎、气胸、纵隔积气等并发症发生率高于晚期早产儿及完全足月儿[10]。严重的呼吸系统疾病中早期足月儿使用体外人工膜肺支持比例已高达21%，且死亡率明显高于完全足月儿[11]。以上研究均说明早期足月儿是新生儿呼吸道疾病的独立高危因素。
提前分娩的早期足月儿存在肺发育不成熟表现。对有早产风险的孕妇产前使用糖皮质激素促进胎肺成熟是基于循证医学的最佳临床实践，而Sotiriadis等[12]随机对照研究示对于37周以上足月择期剖宫产产前给予一个疗程的倍他米松治疗，可显著降低因呼吸疾病入NICU风险，因此，英国皇家妇产科学会于2010年发布指南推荐对于38周之前的择期剖宫产孕妇给予单疗程产前激素。国外一项研究对早期足月儿产前使用倍他米松随访到8～15岁，发现干预组比对照组呼吸系统并发症发病率明显低，但干预组儿童学习成绩差的比例明显高于对照组[13]。因此，关于早期足月产产前使用激素远期预后尚存在争议，但近期预后明显改善，故英国皇家妇产科学会推荐尽量在39周之后进行选择性剖宫产，对羊膜腔穿刺确定胎肺未成熟足月儿，予产前使用糖皮质激素。
本研究中高胆红素血症患儿占入院疾病的首位，并且早期足月儿高于完全足月儿。已有研究发现早期足月儿生后2 d内因黄疸入院的比例是40周足月儿的9倍[14]。Ruth等对生后28 d内因黄疸再入院的新生儿进行分析，将妊娠糖尿病、孕妇年龄、男性、机械通气、母乳喂养等因素进行校正分析后发现37周的新生儿患高胆红素血症风险最高，OR＝5.0, 95%CI：3.1～8.2，明显高于39周新生儿，OR＝1.0，95%CI：0.6～1.7[15]。本研究纳入的黄疸患儿中，并未严格区分生理性黄疸及病理性黄疸，未行黄疸病因分析，如ABO溶血、Rh溶血、遗传性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症、感染等，同时也未对黄疸的程度进行分类，可能减弱了结果的差异程度。
健康足月儿由于离开母体切断血糖供应，由宫内向宫外环境的短暂过渡时可出现一过性无症状的低血糖。本研究中早期足月儿低血糖发生率高于晚期足月儿，研究排除了母亲有妊娠糖尿病、小于胎龄儿、遗传代谢性疾病等低血糖高危因素，因而可以认为胎龄本身是低血糖发生的关键因素。
新生儿特异性和非特异性免疫功能均不成熟，本研究中发现早期足月儿较完全足月儿静脉使用抗生素比例更高，且发现因新生儿感染入院病例较多，现有研究数据表明，新生儿外周血清可溶性白细胞介素2受体含量与正常成人水平相当，且脐血CD4＋ /CD8＋比值与正常儿童相比无明显差异，说明新生儿出生后免疫功能已有一定发育，但是新生儿外周血T淋巴细胞及CD4＋细胞数目少，此现象一直持续到婴儿期[16]。说明即使在新生儿后期免疫系统仍未发育完善，更易感染。本研究中早期足月儿与完全足月儿治愈及死亡比例差异无统计学意义，对于早期足月儿远期预后，39～40周胎龄的婴儿比37～38周的婴儿智力发育指数及精神运动发育指数得分高[17]。同时有研究发现早期足月儿在儿童期较39周之后足月儿学校表现更差，更易出现行为问题，且发生哮喘及惊厥的风险更高[18]。因此早期足月儿远期预后亦让人担忧。
本研究存在以下不足：(1)时间所限，收集到样本量偏小，非人群资料，不能很好地外延所观察到的结果；(2)本院为儿科专科医院，因此未详细评估产妇基本情况及记录产程，如健康状态、收入水平、教育程度、有无吸烟、酗酒等，这些情况可能影响早期足月儿出生率及发病率；(3)未详细区别入住NICU及普通新生儿科的患儿，未能对早期足月儿入住NICU风险进行评估；(4)部分疾病未采用最新诊断标准。
人体组织器官成熟是一个连续的过程，按照胎龄划分其组织成熟度目前看起来并非完全可靠，对于早期足月儿，呼吸系统不成熟在出生后表现比较明显，出生体重2 500～2 999 g、湿肺、肺炎为影响早期足月儿近期预后的危险因素。临床工作者及孕妇应增强对早期足月儿本身认识，尽量避免孕37～38周的分娩。
参考文献（略）
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