妊娠期甲状腺治疗有哪些误区？一睹为快！
引言
2018年中国医师协会内分泌代谢医师年会于7月12~14日在美丽的海滨城市青岛隆重举行。本次年会以「新时代、新征程、新使命」为主题，围绕甲状腺疾病等内分泌代谢性疾病，为参会者带来了领域的最新成果、最新理念和学术方向。
中华医学会内分泌学分会副主任委员、中国医科大学第一附属医院单忠艳教授聚焦妊娠与甲状腺疾病等方向的研究成果为国家制定方针政策提供了重要依据。在本次会议上，单教授从2017年一项问卷调查入手，丝丝入扣地分析了妊娠期甲状腺疾病的诊治误区，并引用最新指南和研究数据给出了行之有效的应对策略。
从 TSH 切点值设定谈亚临床甲减的过度诊断
在366份有效问卷中，3/4的市级医院对于促甲状腺激素 (TSH) 正常值没有建立妊娠特异性的参考范围，多数医生接纳美国甲状腺协会 (ATA) 2011指南的观点，以2.5 mIU/L 作为诊断妊娠早期亚临床甲减时TSH的切点值。
事实上，我国2012版指南已建议采取妊娠特异性的参考范围。而ATA在2017版指南中也放弃前观点，建议采用妊娠特异性的参考范围。其原因是，早在2012年时，我国已有多项研究报告妊娠早期妇女TSH上限＞2.5 mIU/L。这一观点也被不同国家的多项研究所证实。单教授等的一项研究显示，采用2.5 mIU/L 这一切点值可能导致对于妊娠期亚临床甲减的过度诊断，这一研究也是ATA2017年更改指南的重要证据之一。
那么，如何设定TSH切点值？当前指南都建议要建立妊娠特异性的参考范围。如果做不到，可采用类似人群且TSH检测方法相似的妊娠特异性参考范围。若仍不可行，ATA建议采用4.0 mIU/L作为TSH参考范围上限，近似于非妊娠妇女参考范围上限减去 0.5 mIU/L。这一建议是否适用于中国？单教授研究提出，在中国人群，可通过非妊娠妇女参考范围上限下降20%或采用4.0 mIU/L 获得妊娠早期TSH上限切点值。
亚临床甲减治疗
对于TSH≥ 2.5 mIU/L的妊娠妇女，超过3/4的医生认为应该治疗，并应考虑甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb)，TSH的治疗目标为低于2.5 mIU/L。
ATA最新指南建议，妊娠妇女TSH≥ 2.5 mIU/L应评估TPOAb，根据TSH水平和 TPOAb是否阳性决定是否应用L-T4治疗。该建议的循证证据之一也来自单教授的一项研究。他们发现，妊娠早期甲状腺自身抗体 (TAA) 阳性可增加亚临床甲减妇女的流产风险，并据此提出，妊娠期亚临床甲减是否治疗需考虑TSH水平、TPOAb是否阳性和是否有流产等不良妊娠结局三个因素。
关于如何用药，我国指南有明确建议，应根据TSH水平选择起始剂量，并根据TSH治疗目标调整剂量。TSH治疗目标应设定为控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。
图3
甲状腺毒症治疗选择
问卷调查中，2/3医生在甲亢患者备孕期选择给予丙基硫氧嘧啶，3/4的医生在妊娠早期为病人首选丙基硫氧嘧啶，对于妊娠中晚期妇女，多选用甲巯咪唑。这一观点主要源自我国2012版指南。
在2017版ATA指南中，观点有所不同。建议妊娠前甲亢患者在备孕阶段最好选择丙基硫氧嘧啶，待病情平稳、甲功正常再怀孕；这类患者一旦怀孕，建议停药和检测甲功、TRAb（促甲状腺素受体抗体），根据甲功水平决定是否用药；妊娠期初诊的甲状腺毒症患者需鉴别是妊娠一过性甲状腺毒症还是真正的甲亢。指南还强调，对于妊娠期应用抗甲药的患者，一定要知情同意和充分告知，在妊娠早期和中晚期分别间隔1~2周和2~4周密切监测甲功。
上述推荐的证据来自一项丹麦研究，该研究发现，妊娠5周前停用抗甲药，发生出生缺陷的风险最低。抗甲药导致后代出生缺陷的危险期是妊娠6~10周。因此，ATA强调甲亢患者一旦发现怀孕应停药并立即就诊。停药后甲功维持正常者可继续停药。若停药后甲亢反复者，在妊娠早期，首选丙基硫氧嘧啶治疗。而妊娠中晚期妇女是继续使用丙基硫氧嘧啶还是换用甲巯咪唑尚不明确。
妊娠期甲亢的控制目标以用最小有效剂量使母体游离T4 (FT4) 或总T4 (TT4) 水平处于正常参考范围上限或略高为宜。
图4
低T4血症的诊治
多数接受调查的医生采用妊娠特异性参考范围设定低T4血症的TSH参考范围，半数医生选用TT4作为诊断低T4血症的指标之一，对于低T4血症，半数医生选择给予治疗。
单教授和同行的研究发现，妊娠期甲状腺激素水平受多种因素影响变化。FT4在妊早期升高，晚期下降。TT4在妊娠7周逐渐升高，每周升高5%，至16周达到最高，升高50%。因此在设定妊娠特异性参考范围时要考虑到这一动态变化。此外，妊娠期碘过量、铁缺乏等因素也可以导致T4水平下降低。
关于妊娠期低T4血症是否治疗，当前指南观点不一，欧洲甲状腺协会建议妊娠早期低 T4血症最好给予治疗，但我国认为，干预低T4血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，建议查找导致低T4的原因并给予对因治疗。
TPOAb阳性
多数医生把TPOAb作为妊娠妇女的常规检测指标之一，对于甲功正常、单纯TPOAb 阳性的妇女，主张在怀孕前就给予治疗。
妊娠期TPOAb阳性确实可能导致流产和早产的发生风险增高。然而，尽管有限的几项研究显示，L-T4治疗或妊娠期给予硒制剂能带来有益结局，尚不能据此对妊娠期 TPOAb阳性妇女做出治疗推荐。目前的观点是，对于甲功正常、TPOAb阳性的妊娠妇女，建议密切监测甲功。如果TSH＞2.5 mIU/L、TPOAb阳性、既往有不良妊娠结局的妇女，可以考虑治疗，可能带来潜在获益。但不主张给予妊娠期单纯TPOAb阳性的妇女补硒治疗。
图5
碘营养问题
调查发现，3/4的医院不能检测尿碘。半数以上对于妊娠妇女常规补碘或含碘的复合维生素。3/4的医生同意目前WHO推荐的尿碘浓度小于150 μg/L作为碘缺乏标准。
妊娠妇女的尿碘水平与妊娠周数并非线性关系。采用单次尿碘水平评估妊娠期碘营养存在局限性，受到地区碘营养状态、尿碘清除率以及采样时点等的影响。此外，与单纯检测尿碘浓度相比，尿碘肌酐比值评估妊娠期碘营养的准确性更优。
对于妊娠期和哺乳期妇女，建议每天保证至少250 μg 的碘摄入量。具体补碘策略因地区而异。每天吃含碘盐的妇女妊娠期无需额外补碘，否则妊娠期每天需额外补充，最佳的补碘时机是妊娠前三个月。
妊娠期的诸多生理性改变可导致甲状腺功能发生明显变化，并由此带来甲状腺疾病诊治的系列难题。因此妊娠期甲状腺疾病诊治一直是相关领域的热点问题。尽管仍有很多误区，但是我们欣喜地看到，这一热点领域进展众多，而中国学者为此也奉献了大量研究证据。不断反思，走出误区，提升妊娠期甲状腺疾病诊治水平指日可待。
