本文来源：实用妇产科杂志 2019 年 1 月第 35 卷第 1 期
作者：赵雪婷，漆洪波
单位： 重庆医科大学附属第一医院妇产科 重庆市胎儿医学中心
骨骼发育不良是一类影响骨和软骨组成和结构的遗传性疾病，具有多样性和共性，临床表现为各类 骨骼组织生长发育异常，如身材矮小、头颅和四肢畸形、脊柱异常等。如患有骨骼发育不良的妇女妊娠， 则可能增加围产期发病率和死亡率。而该类患者妊 娠没有相应指南，因此，为了改善妊娠和新生儿结局， 由骨骼发育不良管理协会( Skeletal Dysplasia Manage- ment Consortium) 组织 13 名国际专家，制定了骨骼发育不良孕妇产前评估和分娩的专家共识［1］，该共识提供了最低限度的治疗标准，以减少围产期并发症风险，并改善骨骼发育不良孕妇妊娠的结局。现针对该共识要点进行解读。
1.患有骨骼发育不良妇女的妊娠和分娩
1. 1 建议对患有骨骼发育不良或可能妊娠骨骼发育不良胎儿的妇女和伴侣进行孕前遗传咨询。
解读: 多数骨骼发育不良是基因突变引起，少数与环境、多系统综合征或染色体异常有关。孕前进行遗传咨询的目的是分析后代患病的风险，了解可能的预后和发生后可能进行的干预。遗传咨询应考虑以下几方面: 家族史、妊娠史、并正确诊断妇女骨骼发育不良的情况。
1. 2 建议对患有骨骼发育不良的妇女进行孕前医学评估，评估其身体条件是否影响怀孕、分娩和麻醉。
解读: 骨骼发育不良有各种类型，如大关节和脊柱早期退化性疾病、脊柱侧弯、椎管狭窄、耻骨发育不全等，这些都有不同的骨骼肌肉特征［2］。孕前医学评 估需要评估的内容包括: 一般健康状况［包括血压、体质量指数( BMI) 、葡萄糖耐受］［3］，多器官系统的评估 ( 呼吸系统、心肺功能、神经系统、肌肉骨骼系统) ，骨盆出口评估。在孕前需做骨盆出口的 X 线检查。综合评估后可以提前预判最佳分娩分式和麻醉方式。
1. 3 患有骨骼发育不良的孕妇孕期体质量增长不能采用常规指导方案。
解读: 目前孕期体质量增长常用的标准是 2009
年美国医学研究所( IOM) 制定的标准，它按照孕前BMI 指导孕期体质量增长范围，但该指南没有考虑身高低于 150 cm 的这类特殊人群孕妇。侏儒症的孕妇如果用 BMI 来指导孕期体质量增长，则没有考虑到身材比例的影响。在缺乏研究和指南的情况下，专家组认为基于 BMI 的孕期增长方案不适用于骨骼发育不良的孕妇，建议该类孕妇孕期体质量增长应在最低范围内，孕期总共增长范围是 5 ～ 9 kg。这样既能保证胎儿营养，又能减少妊娠对母体骨骼和呼吸等系统影响。
1. 4 患有骨骼发育不良的孕妇孕 24 ～ 37 周发生早产的风险不高，但可能需要提前分娩。该类孕妇早产临产的诊断标准与普通孕妇不一样。
解读:2014 年美国的早产率 9. 67%，侏儒症孕妇的早产率为 13%［4］，仅略高于普通人群。侏儒症孕妇孕期因膈肌上移可能引起呼吸系统疾病，导致身体无法承受继续妊娠，因此要综合权衡延长孕周和早产带来的风险，适时终止妊娠。
早产临产诊断标准是出现规律宫缩且伴有子宫 颈的变化。诊断早产临产后可以使用一种或多种宫 缩抑制剂来抑制宫缩，争取延长妊娠 48 小时从而给予糖皮质激素促胎肺成熟的治疗。而患有侏儒症孕 妇因为骨盆小可能无法清楚检查子宫颈的变化，且骨 盆入口狭窄胎头难以进入骨盆而无压力作用在子宫 颈上，即使有规律宫缩也可能无子宫颈扩张。因此， 对骨骼发育不良的孕妇，尤其是合并骨盆狭小的孕 妇，早产临产的诊断主要取决于宫缩的情况。
1. 5 患有骨骼发育不良的孕妇应注意液体摄入量， 避免围产期液体过量。
解读:对患有骨骼发育不良的孕妇进行治疗和麻醉时，应该注意液体摄入量，液体量应与身高成正比， 注入速度也应据孕妇身高来调节，而不应遵循“正常 人”指南。
1. 6 患有骨骼发育不良的孕妇因解剖差异增加了分娩时麻醉的风险，需要提前进行麻醉计划。
解读: 骨骼发育不良的孕妇通常有脊椎和椎管发育异常，这些解剖异常导致局麻在技术上操作困难， 因此在分娩前要进行评估，而不能在紧急发作情况下 盲目操作。当孕妇颅面骨发育异常时，常有鼻咽部狭 窄和软组织肥大，这些会导致插管困难。因此，在选 择全身麻醉之前，需要对鼻咽管进行评估。采用局部 麻醉还是全身麻醉，需根据孕妇自身情况和孕妇意愿 来提前决定。
1. 7 患有骨骼发育异常的孕妇分娩的新生儿需按照高危儿管理。
解读:患骨骼发育不良的孕妇，如果胎儿也有骨骼发育不良，则出生时可能需要立即转入新生儿科护理; 如果胎儿无骨骼发育不良，但可能因为早产而需要新生儿科医生在场进行复苏。
1. 8 患有骨骼发育不良的孕妇如果是躯干短小，则在妊娠期间患心肺并发症、母体并发症和早产的风险会增加。
解读:身材矮小的骨骼发育不良通常有躯干短、胸廓小、肺容量小［5］，随着妊娠增加宫高增高，呼吸困 难会越来越明显。在妊娠晚期，如果孕妇出现并发症 ( 如缺氧) ，可能会考虑在妊娠 34 周前提前终止妊娠。
1. 9 大多数骨盆解剖异常的孕妇，建议行剖宫产; 剖宫产切口采用 Pfannensteil 切口和低位子宫横切口。
解读:身体矮小的孕妇因骨盆小且扁平，胎头无法入盆，阴道分娩困难，建议采用剖宫产。
2.疑似骨骼发育不良胎儿的妊娠和分娩
2. 1 疑似骨骼发育不良胎儿的产前诊断很重要，需要转诊到产前诊断中心，由高水平的超声医生和围产医学专家评估并进行管理; 一对一对疑似骨骼发育不良胎儿的夫妇进行咨询，告知其胎儿可能的预后和治疗方案。
解读:专家们一致认为对疑似骨骼发育不良的胎儿应转诊到产前诊断中心，由拥有高水平的超声医生和围产医学专家进行评估，如果骨骼发育不良是非致死性畸形，那么需要对夫妇进行产前咨询，包括孕妇和新生儿可能接受的治疗。
2. 2 当怀疑胎儿骨骼发育不良时，胎儿颅内和颈椎异常的风险会增加，因此，分娩时应尽量避免使用器械助产。
解读:器械助产包括产钳和真空吸引器，约 25% 骨骼发育不良的胎儿存在颈椎问题［6］，用器械助产可能导致胎儿颅骨和脊髓的损伤。
2. 3 所有疑似患有骨骼发育不良的胎儿需要在能提供新生儿重症监护( NICU) 的三级医院分娩。
解读:专家组建议致死性骨发育不良或合并先天
性异常( 如心脏畸形) 的胎儿需要在三级医院分娩; 而只是短肢，且正常胸围、无合并症的胎儿可以在当地
非三级医院分娩。
2. 4 剖宫产不能降低成骨不全的胎儿分娩时发生骨折的几率。
解读:Bellur 等［7］研究表明成骨不全胎儿出生时骨折的发生率与分娩方式无关。剖宫产时对胎儿四肢的作用力比阴道分娩时产道对胎儿施加的相对均匀的压力更大，因此剖宫产不能预防胎儿骨折。
3.骨骼发育不良的产前诊断
3. 1 骨骼发育不良的遗传模式各不相同，建立正确的诊断和个性化孕前遗传咨询很重要。
解读:分子诊断是诊断骨骼发育不良的重要方法。致死性骨骼发育不良具有遗传异质性和不同的再次发生的风险率，可以将分子诊断用于区分不同的亚型。
3. 2 产前基因检测结果需产前诊断领域的专家进行解释，并结合相应的临床表现。
解读:基因检测需要确定哪些变异具有临床意义，并且在表型相关基因中具有足够的致病性。基因检测具有专业性，因此，基因结果需要该领域的专家给予解释，而对基因检测缺乏了解的医生会误导和进行不正确的遗传咨询。
3. 3 超声检查是发现骨骼发育不良的主要检查方法。在孕 10 ～ 11+4 周时颈项透明层( NT) 增厚可能是严重骨发育不良的表现; 大多数骨骼发育不良在孕18 ～ 20 周时可以通过常规超声检查出来。
解读:如果在妊娠早期发现 NT 增厚且出现明显骨骼异常的特征，如短且弯曲的四肢，异常胸部或肋骨，无明显颅骨回声等，此类型的 NT 增厚提示严重的骨骼发育不良。通常孕 18 ～ 20 周时超声检查可以发现大多数骨骼发育不良。
3. 4 非致死性骨骼发育不良可能在孕 28 周内超声检查无明显表现; 某些类型的骨骼发育不良在整个胎儿期都无明显表现。
解读:在早孕期发现的骨骼发育不良，其临床表现会更重; 有些非致死性骨骼发育不良的胎儿在 28 周前无明显异常表现，如软骨发育不良的胎儿在孕中期通常是正常的［8］。一些身材矮小的骨骼发育不良可能出生时都无明显表现，直至 2 岁才出现异常。
3. 5 其他诊断方法 X 平片不宜用于骨骼发育不良的产前诊断; 低剂量 CT、3D 超声和 MＲI 可协助诊断。解读:胎儿对电离辐射很敏感，孕期不推荐进行X 平片检查，出生后才可以用 X 平片来诊断骨骼发育不良; 二维超声对骨发育不良的产前诊断率仅为40% ～ 60%［9］; 低剂量 CT，虽因其电离辐射不宜作为主要诊断手段，但它能清晰显示骨结构，且能进行三维重建和多平面重建，在必要时可以辅助诊断来提高骨骼发育不良的诊断率。但这所有检查都应遵循尽可能低的剂量以减少辐射量。3D 超声有助于面部骨骼异常诊断; MＲI 有助于脊柱异常的诊断。
3. 6 孕 18 ～ 20 周超声评估致死性骨骼发育不良的关键表现有: 胎儿胸围/ 腹围＜ 0. 6，股骨/ 腹围＜ 0. 16，肢体长度小于 3 个标准差，出现积液，长骨钙化差。
解读:胎儿致死性骨骼发育不良的超声表现是长骨短、胸腔小、肋骨短、心胸比异常，长骨回声减弱且 明显弯曲或骨折。可以用胸围/ 腹围比、股骨/ 腹围比、股骨/ 双顶径比来客观评价。胎儿胸围小于第 5 百分位数是胎肺发育不全的指标。出现胸腹腔积水 也与致死性相关，积水通常与致死性骨骼发育不良、黏多糖贮积症Ⅶ型、( 胆固醇合成缺陷导致) HEM 发育异常、格林伯格骨发育不良有关［10，11］。目前，最能 预测致死性骨骼发育不良的参数是股骨/ 腹围比＜0. 16［12］。测量股骨时要仔细评估股骨弯曲程度，对股骨实际长度进行测量，而不是测量股骨两端的距离。
3. 7 孕 18 ～ 22 周时超声发现股骨长度在第 5 百分位，则需要进一步检查。
解读:股骨长是中孕期超声检查最常用和易于测量的生物参数。股骨短的定义是小于第 5 百分位数或低于 2 个标准差。出现股骨短可能与骨骼发育不良、非整倍体、胎儿生长受限、子宫异常和小于胎龄儿有关。如果超声检查发现股骨短，需进一步评估其他长骨长度、形态和钙化程度，测量腹围和头围来计算与股骨长的比值。
3. 8 建议对终止妊娠的胎儿进行尸体解剖。
解读: 为了更好地进行遗传咨询，对下次妊娠提供可能复发、预后的评估，需要对该引产胎儿进行全面检查。首先是 X 线了解骨骼发育情况，其次对器官进行解剖，还需进行针对性的基因检测。如果家属不愿意尸检，那至少需要拍照和行 X 线检查，对外观做出评价，但这不能取代全面检查所得出的准确评估。
4.患有骨骼发育不良的新生儿产后注意事项
所有在产前疑似骨骼发育不良的胎儿在分娩后应尽快进行评估; 若无法进行准确诊断，则需要转诊到小儿骨科进行评估和管理。
解读:对疑似患有骨骼发育不良的新生儿分娩后应通过临床表现、放射检查和适当的分子检测来进行诊断。若已诊断或无法准确诊断的骨骼发育不良，需要转诊到小儿骨科进行评估和管理，包括明确具体的诊断、确定针对性的治疗方法( 如低磷化酶替代疗法) 、并发症的筛查( 如睡眠呼吸暂停、听力损失、肾功能衰竭等) 、给患儿父母提供遗传咨询，包括后续妊娠的复发风险。
参考文献：
［1］ Savarirayan Ｒ，Ｒossiter JP，Hoover-Fong JE，et al． Skeletal dysplasia management consortium．Best practice guidelines regarding prenatal e- valuation and delivery of patients with skeletal dysplasia［J］． Am J Obstet Gynecol，2018，23( 7) : 1－48．
［2］ McAllion SJ，Paterson CＲ． Musculoskeletal problems associated with pregnancy in women withosteogenesis imperfecta［J］． Journal of Ob- stetrics and Gynaecology，2002，22( 2) : 169－172．
［3］ Tyson JE，Barnes AC，McKusick VA，et al．Obstetric and gynecological considerations of dwarfism［J］．Am J Obstet Gynecol，1970，108( 5) : 688－704．
［4］ Hamilton BE，Martin JA，Osterman MJK，et al． Births: Final data for 2014［J］．Natl Vital Stat Ｒep，2015，64( 1) : 1－12．
［5］ Cohen SE． Anesthesia for cesarean section in achondroplastic dwarfs
［J］．Anesthesiology，1980，52( 3) : 264－266．
［6］ Lachman ＲS．The cervical spine in the skeletal dysplasias and associ- ated disorders［J］．Pediatr Ｒadiol，1997，27( 5) : 402－408．
［7］ Bellur S，Jain M，Cuthbertson D，et al．Cesarean delivery is not associ- ated with decreased at-birth fracture rates inosteogenesis imperfecta
［J］．Genet Med，2016，18( 6) : 570－576．
［8］ Khalil A，Chaoui Ｒ，Lebek H，et al． Widening of the femoral diaphy- sis-metaphysis angle at 20－24 weeks: a marker for the detection of a- chondroplasia prior to the onset of skeletal shortening［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，214( 2) : 291－292．
［9］ Victoria T，Epelman M，Coleman BG，et al． Low-dose fetal CT in the prenatal evaluation of skeletaldysplasias and other severe skeletal ab- normalities［J］．AJＲ Am J Ｒoentgenol，2013，200( 5) : 989－1000．
［10］ Heinrich T，Nanda I，Ｒehn M，et al．Co-occurence of reciprocal translo- cation and COL2 A1 mutation in a fetus with severe skeletal dysplasi- a: Implications for genetic counseling［J］． Cytogenet Genome Ｒes， 2015，145( 1) : 25－28．
［11］ Montao AM，Lock-Hock N，Steiner ＲD，et al． Clinical course of sly syndrome( mucopolysaccharidosis type VII) ［J］． J Med Genet，2016， 53( 6) : 403－418．
［12］ Nelson DB，Dashe JS，McIntire DD，et al． Fetal skeletal dysplasias: sonographic indices associated with adverse outcomes［J］． Journal of Ultrasound in Medicine，2014，33( 6) : 1085－1090．
