侦破反复流产的罪魁祸首。
整理丨毛栗子君
讲者丨陈佳㑳 上海集爱遗传与不育诊疗中心
来源丨医生站
复发性流产在育龄期妇女中的发生率约为1%~5%，给育龄期女性造成身体和情感的双重打击。然而复发性流产的病因复杂，已知的病因包括解剖因素、遗传因素、内分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病和不良的生活习惯等。但仍有约50%病因不明，临床诊治方面存在诸多争议。
上海集爱遗传与不育诊疗中心的陈佳博士根据复发性流产的疑点难点为我们梳理了该病的常见病因，以及相关诊疗思路，以下通过一则临床案例入手以便更直观地理解临床诊疗思路。
病例详情
首诊日期2016.07
刘某，39岁女性，自然流产后1年未孕。平素月经规律6/28天，无痛经。2003年孕2月胚胎停止发育行清宫术，2005年足月剖宫产一女，体健。2014/2015年孕8/6周胚胎停止发育行清宫术，末次妊娠流产物绒毛染色体16三体。2016.05 HSG提示：双侧输卵管梗阻。
体格检查：身高162cm，体重57kg，BP:114/72mmHg，P:74bpm
妇检：外阴：已婚式
阴道：畅
宫颈：光
宫体：后位，饱满
附件：未触及明显包块
实验室检查：E2:39pmol/L，P4:0.4ng/ml，LH:6.3mIU/ml，FSH:10.1mIU/ml，T:0.44ng/ml，PRL:21.5ng/ml，TSH:1.36mIU/ml，AMH:2.11ng/ml
双方染色体：正常核型
男方精液：正常
APS筛查：ACA(-)、LA(-)、抗β2糖蛋白抗体(-)
支原体(-)、衣原体(-)、淋球菌(-)、TORCH IgM均阴性
诊断：
1、继发性不孕
2、慢性输卵管炎
3、复发性流产
4、不良妊娠史
★★★★★★★
不同国家指南对于复发性流产的定义不同，根据欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)2017年最新的定义：发生2次或2次以上的孕24周前的妊娠失败，且确定为宫内妊娠的流产，需除外异位妊娠和葡萄胎。
下图总结了该病例的临床特征：
┃治疗经过：
2016年12月自然周期-冷冻胚胎移植：排卵日内膜厚度10mm，移植D6囊胚一枚(B5BB)
┃治疗结果：
移植后14天，血清hCG:2406mIU/ml，E2:328pmol/L，P4:46.8ng/ml
移植后28天，血清hCG:90127mIU/ml；阴道B超:宫内妊娠，单胎，胚芽5mm，见原始心管搏动
移植后42天，B超提示:宫内妊娠，单胎，胚芽9mm，未见原始心管搏动，胚胎停止发育。
清宫后绒毛染色体检查:正常！
患者反复多次妊娠失败的原因到底是什么？
再次对患者的一般情况、生活史、病史进行回顾分析，排查妊娠失败的高危因素，见下图：
由图可见，此患者除年龄外没有明显其他妊娠失败的高危因素，那是不是有其他的复发性流产的病因未被发现呢？
下一步我们根据下图进行复发性流产的病因梳理，寻找反复妊娠失败的罪魁祸首：
1.遗传因素
夫妇染色体异常约占复发性流产的2%~5%，包括染色体数目和结构的异常。
2.易栓症
妊娠期处于高凝状态，易诱发遗传性易栓症而发生自然流产。易栓症的主要临床表现是血栓形成，以静脉血栓为主，是系统性血栓性疾病。但遗传性易栓症与复发性流产关系并不明确。
而抗磷脂抗体综合征(APS)，是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成及病理妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少等症状为表现。复发性流产患者需筛查APS的实验室指标。
3.内分泌因素
复发性流产中8%~12%由内分泌疾病导致，包括甲状腺功能异常、黄体功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗等。
4.免疫因素
妊娠被认为是成功的同种异体移植，胎儿免受母体免疫系统的攻击是胎儿存活的关键因素，母胎界面的免疫失衡可导致复发性流产，但目前这些指标对于临床的指导意义尚不明确。
其次，一些自身免疫性疾病，如抗磷脂抗体综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等，因自身抗体的存在，导致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，进而诱发流产。
综上，复发性流产的病因应从上面几张图列举的几个方面入手筛查。
★★★★★★★
理论知识了解清楚后，我们再次回顾上述病例的特点——
高龄，39岁
4次自然流产，其中一次绒毛染色体异常，一次正常胚胎(PGS后)(排除胚胎因素)
双方染色体均正常
狼疮抗凝物(-)、ACA(-)、ANA(-)、抗β2-GP1抗体(-)(排除获得性易栓症)
凝血、血栓全套:正常
支原体(-)、衣原体(-)、淋球菌(-)、TORCH IgM均阴性(排除感染因素)
宫腔镜检查(-)(排除解剖因素)
男方精液正常(排除男方因素)
依据复发性流产病因分析的临床路径于2017年5月进行了补充检查：
检查结果如下：
阴道B超：子宫动脉血流阻力偏大，子宫肌层回声不均
CA125:44.7U/ml，CA199:19.08U/ml
ANA：未见明显异常
MTHFR、MTRR：正常
TORCH：IgM均阴性
支原体、衣原体、淋球菌均阴性
结合以上病因筛查，不得不考虑患者复发性流产的病因无法明确，在对患者充分告知与沟通的情况下进行了再次尝试性治疗！
超长降调，长效GnRH-a治疗2个月
进入移植周期开始(雌激素替代)：补佳乐4mg/d、强的松5mg/d，阿司匹林50mg bid
雌激素替代10天，子宫内膜8.5mm
孕激素转化内膜：黄体酮40mg/d、达芙通20mg/d
2017.08移植D6天囊胚一枚B5CB
移植后14天hCG 981mIU/ml，移植后28天确认宫内存活单胎，胚芽3mm。
黄体支持：雪诺酮90mg/d至移植后28天，达芙通10mg tid至孕12周
孕17w羊水穿刺，未见异常
明确病因治疗
对于病因不明的患者可以选择尝试性治疗，但对于可明确病因的复发性流产有其各自对应的治疗措施，如下图所示：
1.遗传因素
对于染色体异常的患者，建议提供遗传咨询。
植入前遗传学诊断（prcimplantation geneuc diapnosis，PGD）是在体外受精-胚胎移植基础上，精子、卵子在体外结合形成受精卵并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外受精的胚胎避免一些遗传疾病。
胚胎植入前筛查（preimplantation Genetic Screening，PGS）就是对植入前的胚胎进行染色体数目以及结构异常的检测，分析胚胎是否有遗传物质异常，从而挑选染色体正常的胚胎植入子宫，以期获得正常的妊娠。
2.解剖因素
复发性流产患者生殖道解剖异常发生率约为19%，较普通人群高。
一些解剖异常可通过手术治疗。
3.内分泌因素
妊娠的维持需要下丘脑-垂体-卵巢轴分泌激素的有效支持，内分泌的紊乱会导致复发性流产。
综合以上的病例及分析、治疗内容，讲者进行了以下总结，值得我们反复思考以形成有条理的临床诊疗思路。
复发性流产很有可能是多因素混杂的；
胚胎植入前诊断(PGS/PGD)可以避免因遗传因素导致的流产；
年龄是复发性流产发生的最高危因素；
大部分的复发性流产可能无法探究明确的病因，很多检查项目的意义尚待明确，遗传因素、获得性易栓症、内分泌因素可能更值得去筛查；
对患者进行尝试性治疗时因做到充分告知与沟通及循证支持；
有效的免疫治疗方式是临床研究的热点。
本文整理自医生站在线视频课程《复发性流产病因梳理及诊疗思路》，由上海集爱遗传与不育诊疗中心的陈佳㑳老师精彩讲授，欲知完整版课程内容，请点击“阅读原文”或扫描下图二维码观看。
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