本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(3) : 163-165
作者：杨军 赵晓东
单位：深圳市儿童医院 重庆医科大学附属重庆儿童医院
正文
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)是基因突变导致免疫器官、免疫细胞及免疫活性分子发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。2015年国际免疫学会联合会(IUIS)PID专家委员会最新分类标准将PID分为9大类，共涉及300多种基因突变导致的290余种PID[1]，近2年新的PID致病基因陆续被发现，估计PID疾病种类已达500余种。PID严重威胁儿童健康，全面提升我国PID诊治水平迫在眉睫。2011年杨锡强和赵晓东[2]将我国对PID的临床研究分为启蒙和发展两个阶段，并明确了未来5~10年PID发展的重要方向，包括规范PID的临床诊断路径、完善PID相关免疫学和分子遗传学实验室建设、开展科学研究和发现新型PID等。2014年赵晓东和丁媛[3]明确提出了未来3~5年中国PID临床防治和研究的关键技术和任务，并主持开展国家公益性行业科研专项"原发性免疫缺陷病防治关键技术"的研究。该项目从立项开展至今3年，建立了PID早期识别线索参考体系[4]、完善了国家区域性PID诊治中心及分子诊断实验平台建设，制定了一系列PID抗菌药物防治、疫苗接种指导意见等行业规范，大大提升了儿科医生对PID的认知能力，标志着我国PID临床研究已顺利进入了快速成熟发展阶段。
临床医生对PID认知能力的提高及高通量测序技术的快速发展，大幅度提高了PID的早期诊断率。2014年以来，国家公益性行业科研专项基金资助项目团队明确基因诊断PID患儿1 500余例，致病基因不明但临床疑诊PID患儿2 000余例，增加国内PID疾病谱30余种。PID诊断率的提高，促进了PID治疗策略的发展，同时将精准医学个体化治疗的理念和策略逐渐应用于PID治疗中。现有的PID治疗策略包括抗感染治疗、静脉滴注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）替代治疗、免疫调节剂治疗和免疫重建技术[造血干细胞移植（HSCT）和基因治疗]等。2017年中华医学会儿科学分会免疫学组联合《中华儿科杂志》编辑委员会发表了"原发性免疫缺陷病抗感染治疗与预防专家共识"[5]，明确了不同PID类型的病原易感性及急性感染期的治疗原则，对常见PID的预防性抗感染措施达成了一致性建议[5]。IVIG替代治疗可减少抗体缺陷PID患者的感染次数及感染严重性，减少住院次数，降低慢性肺病的风险，全面提高患者及其家庭的生活质量。昂贵的费用造成的经济压力是导致我国PID患者IVIG替代治疗不规范及疗效欠佳的重要因素之一，庆幸的是，在政府、中华医学会等社会团体及公众的共同努力和推动下，中华人民共和国人力资源和社会保障部官方网站公布的2017年版医保目录已将IVIG作为治疗原发性抗体缺陷病的医疗保险基本药物，为治疗抗体缺陷PID提供了政策保证。
2015年Vignesh等[6]系统性论述了免疫调节剂在各种PID疾病中的治疗进展，将此类药物分为细胞因子类、细胞因子拮抗剂或抗细胞因子抗体类、信号分子抑制剂类及其他类型。目前国家药品监督管理局总局药品目录中包含的PID免疫调节治疗药物有糖皮质激素、吗替麦考酚酯、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、重组粒细胞集落刺激因子、托珠单抗、抗肿瘤坏死因子α（TNFα）生物制剂（益赛普、依那西普和英夫利昔）、利妥昔单抗、雷帕霉素、氯喹/羟氯喹、秋水仙碱等。阿那白滞素和卡那单抗是治疗Cryopyrin相关周期热综合征和白介素1（IL-1）受体拮抗剂缺乏症等自身炎症性疾病的有效治疗药物，已得到美国食品及药物管理局三项突破性疗法认定[7]；国际上已成功将CTLA4激动剂（阿巴西普）应用于治疗CTLA4和LRBA等基因缺陷患者[8]，人源化抗C5单克隆抗体艾库组单抗亦已被批准用于非典型溶血尿毒综合征和阵发性夜间血红蛋白尿[9,10]；将p110δ选择性小分子抑制剂Leniolisib/CDZ173应用于6例磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）δ综合征（activated phosphoinositide 3-kinase syndrome，APDS）患者具有显著临床疗效，现该药已进入Ⅱ期临床试验，亦可能成为较雷帕霉素更为精准的APDS靶向治疗药物[11]；JAK抑制剂如鲁索替尼（ruxolitinib）、托法替尼（tofacitinib）和巴瑞克替尼（baricitinib），已逐渐用于治疗部分Ⅰ型干扰素病，有望成为JAK-STAT通路相关PID的有效治疗药物[12]；聚乙二醇（PEG）-腺苷脱氨酶（ADA）是ADA缺乏症的酶替代制剂，酶替代疗法可显著降低感染率，可使ADA缺乏症患者的20年生存率达到78%[13]；尽管卡那单抗在香港已用于少部分Cryopyrin相关周期热综合征患者，然而由于费用等多方面因素，至今上述几种靶向治疗药物在我国仍难以获得。
HSCT是目前临床实施的能够根治PID疾病、重建免疫功能最重要的手段。国际上经验丰富的移植中心统计数据显示，重症联合免疫缺陷病（severe combine immunodeficiency disease，SCID）小年龄（≤ 3.5月龄）或移植时未发生感染的患者行HSCT后，存活率可达90%以上[14]；典型Wiskott-Aldrich综合征（WAS）患儿行HSCT后的5年存活率可达80%以上[15]；慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）患者行人类白细胞抗原（HLA）全相合的供者HSCT后的总体存活率可达90%，且HSCT后的CGD患者生活质量比保守治疗者高[16,17]。近年来国内大型儿科医疗机构进行HSCT治疗部分PID患者估计已达300余例，亦取得良好效果，总体成功率为65%~85%。基因治疗是将外源正常基因导入靶细胞，用以纠正基因缺陷疾病最有潜力的根治手段。国际上，1990年美国国立卫生院（NIH）批准了ADA缺陷的基因治疗临床试验，开创了基因治疗先河；紧接着英国、法国、德国、意大利或瑞典等研究组纳入了X连锁SCID、WAS或CGD患者进行基因治疗临床试验，并在植入载体上取得了技术上的改进[18,19]。随着基因编辑技术的进展，未来将可能实现缺陷基因原位修复及基因表达的精确调控。我国部分单位如重庆医科大学附属儿童医院已率先启动PID基因治疗的临床前研究，亦将利用最新的基因编辑等技术，开启PID基因治疗的临床研究。
尽管我国PID的治疗在目前的快速发展阶段取得了可喜进展，但仍面临着以下问题亟待努力：（1）完善PID诊断中心协作网和疾病登记网站，为PID的流行病学调查和多中心临床研究奠定信息资源基础。（2）我国仅有的PID抗感染治疗共识内容主要基于单中心、单病种及经验性治疗，尚缺乏针对不同类型PID的抗感染治疗共识或指南，临床实用性有待进一步提高。（3）IVIG替代治疗已成为抗体缺陷PID治疗的重要手段，但多数PID患者IVIG治疗不规范，国内尚缺乏临床数据支撑的IVIG在不同类型PID中的应用指南。（4）新型靶向治疗药物阿那白滞素、卡那单抗、阿巴西普、艾库组单抗和PEG-ADA等尚未被国家药品监督管理局批准，即便短期内这些药物在国内合法上市，亦将因价格昂贵而导致临床应用受限。（5）尽管我国HSCT治疗部分PID已取得良好的效果，但具备开展HSCT治疗资质的单位仅限于少数大型儿科医疗机构，成功率较国际上经验丰富的移植中心尚存一定差距；我国PID患者移植前的感染防护措施严重不足，导致许多PID患者因重症感染丧失生命或影响移植存活率和成功率；另外由于HSCT费用高昂，部分PID患者因经济原因丧失接受移植治疗的最佳时机。（6）我国基因治疗PID尚处于临床前研究起步阶段，在国内启动PID基因治疗临床研究，需要全面提升对PID基因治疗的认识，正确面对基因治疗可能出现的骨髓增生异常综合征、白血病及治疗失败等一系列不良后果，尤其需要获得PID家庭成员、社会大众和政府层面的理解。（7）我们已逐渐注重PID患者的长期随访和慢性病管理，包括防治感染、指导疫苗接种等[20]，但尚未形成患者相关家庭成员、社区工作者和医务人员、幼儿园和学校教师、儿童保健科医生、疫苗接种部门等的整体化管理；对PID患儿及其家庭再生风险的遗传咨询严重不足，与妇产科医生存在脱节现象。实现PID的整体化管理，建立PID精准诊治-遗传咨询-孕前咨询-产前诊断-新生儿筛查多学科联合体，是PID患者及家庭的迫切需要。
PID属儿童重大罕见疾病，对该类疾病的控制和管理是体现一个国家经济发展和社会进步的标志。国家疾病控制中心逐渐将PID纳入重点关注和正规管理的疾病，政府、公众、企业、慈善基金共同参与PID救助，避免PID患者因经济原因而无法得到积极有效的救治；在高通量测序技术及分子免疫学诊断技术的基础上，实现PID真正意义上的精准医学个体化治疗，是我们未来的努力方向。
参考文献（略）
欢迎分享到朋友圈，如需转载，请注明转载自《中华儿科杂志》
Strategy
﹀
﹀
﹀
或
是时候和她说再见了！
