作者：王生成
来源：医脉通呼吸科
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妊娠期哮喘控制不佳、反复发作不仅对孕妇可引起先兆子痫、妊娠高血压、阴道出血、难产，还可以对胎儿导致早产、胎儿发育不良、胎儿生长迟缓、过期产、低体重等不良影响，严重者甚至会对母亲和胎儿的生命构成威胁，无论是对患者、患者家人，还是对众多医生来说，常常是令人担忧的问题。因此，妊娠期哮喘的管理和合理用药非常重要。
为了避免或减少对孕妇和胎儿产生有害的副作用，用药方面尽量首选吸入方式，减少口服或注射给药。根据由FDA(美国食品与药物管理局—全球药物审查最严格的机构之一)颁布的妊娠药物分级以确定药物的安全级别：A类、该类药物对人身安全，对胎儿的影响甚微（这类药物极少）；B类、通常是安全的，且利一定大于弊；C类、妊娠期间用药的安全性还没有创建，权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害后方可使用；D类、妊娠时的不安全药物；X类、妊娠时的禁忌药。
笔者接下来就妊娠期哮喘安全合理性用药的推荐做个精要介绍。
吸入性糖皮质激素
吸入性糖皮质激素（ICS）是控制哮喘的基础抗炎药，也是最有效的哮喘控制药物，可以显著降低妊娠期哮喘急性发作的危险，并且显著降低出院妊娠哮喘患者的再住院率。
早期妊娠吸入糖皮质激素常规剂量并不增加婴儿发生先天性异常的危险，也不影响育龄、出生体质量、出生身高和死胎率。
在所有ICS中，以吸入布地奈德的安全性数据积累最多，应用最普遍，该药也是唯一被FDA评定为妊娠B类的ICS药物，其他ICS都属于C类，故妊娠期及哺乳期妇女推荐吸入布地奈德为ICS首选药物。
同时需要提醒的是，虽然所有ICS中仅有布地奈德被划定为妊娠B类，但没有试验证据表明其他种类的吸入性激素是不安全的。例如，就有一些质量较高的研究结果表明，哮喘患者在孕期吸入倍氯米松，其安全性和有效性并不劣于其他激素；即使有动物实验发现二丙酸倍氯米松有致畸作用，但并未观察到对人类胎儿有致畸作用；也有研究表明，氟替卡松和丙酸倍氯米松的疗效与布地奈德相当，只是因其在肝内灭活代谢较布地奈德慢，FDA将之归为C类药品。
因此，如果哮喘患者在孕前使用的吸入激素不是布地奈德，但哮喘控制良好，则可维持原有治疗，不一定需要在怀孕后刻意换成布地奈德。
全身性糖皮质激素
在全身性糖皮质激素中，泼尼松是应用最为普遍的口服糖皮质激素。泼尼松通过胎盘进入胎儿血循环前，大部分（87%）可在胎盘内被11-β脱氢酶灭活，因此其对胎儿影响很少。
目前认为，孕期每日服用泼尼松 ≤10 mg，对孕妇及胎儿的影响均较小，是一个较为通用的安全剂量。病情严重时，每日可服用泼尼龙30~40mg，连续3~7天，逐渐减量至每日或隔日一次顿服，并逐渐过渡为吸入糖皮质激素治疗。但长期服用此类药物，孕妇可出现糖耐量减低或糖尿病、高血压、骨质疏松等相关疾病。
其他全身性糖皮质激素中，甲泼尼龙和泼尼松都属于C类，地塞米松和氢化可的松在妊娠早期为D类，妊娠中晚期则划为C类。另外，在产科临床实践中，地塞米松因其有明显的促胎儿肺成熟作用，被广泛应用于孕周不足34周的早产儿。
但需要注意的是，妊娠早期（前3个月）应用口服糖皮质激素可增加胎儿唇裂和腭裂的发生率，一般人群为0.1%，而早期妊娠口服糖皮质激素的孕妇上升至0.3%。整个妊娠期间应用口服糖皮质激素的孕妇可增加先兆子痫、早产和低体质量儿的发生率，且胎儿低出生体质量与口服糖皮质激素有显著剂量-反应趋势。因此，全身性糖皮质激素不推荐首选。
短效β2受体激动剂
短效β2受体激动剂具有强支气管扩张作用，能迅速解除支气管痉挛，降低呼吸道阻力， 减弱气道高反应性，是治疗支气管哮喘急性发作的一线用药，妊娠期使用相对安全，目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗，该类药物主要包括沙丁胺醇（C 类）、特布他林（B类）等。
鉴于近年来的多项临床研究结果证明沙丁胺醇安全性好，美国妇产科学会和美国哮喘教育和预防项目均推荐沙丁胺醇为首选吸入性短效β2 受体激动剂。
但值得注意的是，沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，且与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速以及一过性高血糖，由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时避免使用。该药的副作用还可诱发心悸、震颤、心律失常和心肌缺血，患有心脏疾病的哮喘患者使用时应慎重；且长期大量使用可使机体β受体数量减少或敏感性降低，导致药物耐受，药效降低。因此，建议按需短期使用。
特布他林最早用于治疗哮喘，现亦用于治疗早产。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用，且以吸入方式治疗，用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。但需要注意的是，口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速，产后出血等。
特布他林很少经母乳排泄，美国儿科学会建议特布他林作为哺乳期妇女优先选用的吸入性短效β2 受体激动剂。
长效β2受体激动剂
常用的长效β2受体激动剂有福莫特罗、沙美特罗等，两者都属于妊娠C类药物。沙美特罗和福莫特罗的回顾性队列研究均显示其良好的安全性，但鉴于沙美特罗的临床资料更充分，一般建议该药作为首选的吸入长效β受体激动剂。
在与糖皮质激素联合的治疗方案中，长效β2 受体激动剂比茶碱和白三烯受体调节剂的潜在毒性小，且治疗更加有效，因此，美国妇产科医生协会和美国变态反应、哮喘与免疫学会把长效β2 受体激动剂作为吸入性糖皮质激素的首选联合用药，不建议长效β2 受体激动剂单药治疗。临床常用的联合用药方案包括沙美特罗/替卡松粉吸入剂、布地奈德/福莫特罗粉吸入剂等。
抗胆碱能药物
抗胆碱能药物舒张支气管作用较β2受体激动剂弱，起效较慢，但作用时间较长，且长期使用不易产生耐受，心血管系统不良反应较少。对于不能耐受β-受体激动剂的哮喘患者可选用此类药物。抗胆碱能药物主要包括短效的异丙托溴铵（B类）和长效的噻托溴铵（C类）。
异丙托溴铵对气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，更安全有效。动物实验与人类，尚未见异丙托溴铵有明显致畸的报道。噻托溴铵在要权衡利大于弊方可使用。
茶碱类药物
茶碱类药物有支气管扩张和抗炎作用，属于C类药物，适用于哮喘维持治疗的二线药物，可作为吸入糖皮质激素及β2受体激动剂的辅助治疗。
大多数文献均提示茶碱类药物不会增加新生儿畸形的风险，但是否会增加围产期不良事件的发生率，文献报道上尚有分歧。
临床实践和研究证明，当妊娠期应用氨茶碱推荐剂量（血清浓度5~12ug/ml）时是安全的，但如果剂量过大，或在分娩前6小时内应用氨茶碱，可引起新生儿烦躁不安，心动过速，严重者可发生呕吐、角弓反张等不良反应；分娩期静脉注射氨茶碱可引起子宫收缩乏力，故应予注意。
目前多主张使用缓释型茶碱制剂，其舒张支气管的作用可维持在10~12小时，并有利于夜间哮喘的控制。
多索茶碱的作用和用途与氨茶碱相似。根据国外监测资料显示，孕妇早期应用多索茶碱可能使新生儿的心血管畸形发生率稍高。该药在妊娠期需慎用，哺乳期妇女禁用。
还值得注意的是，茶碱类药物在妊娠期的使用中还存在其他缺点：
①对于妊娠期轻度持续哮喘患者可以选择低剂量茶碱，但治疗期间必须监测血药浓度，并且并不作为首选治疗方案。对于妊娠期中重度哮喘患者，只有当吸入性糖皮质激素不能控制时，才考虑联用长效β2 受体激动剂及茶碱进行治疗。
②茶碱类药物其治疗浓度与中毒浓度接近。茶碱可通过胎盘屏障，使母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异，且由于孕妇肝脏代谢茶碱能力下降，应用时须注意频繁监测血或尿中的茶碱浓度，及时调整剂量，以避免出现严重不良反应——更不可忽略的现实是，我国非常多的医疗结构（包括三甲医院）并没有能检查茶碱血药浓度的条件。
③与其他常用的哮喘药物相比，茶碱的不良反应更多，如恶心、呕吐、失眠、心律失常等。
因此，茶碱类药物不宜作为孕期哮喘患者的首选用药。
白三烯受体拮抗剂
白三烯受体拮抗剂是哮喘维持治疗中的重要组成部分，代表药物有孟鲁斯特和扎鲁司特。该类药物可以减轻轻中度持续哮喘患者的症状、改善肺功能、缓解支气管痉挛，且不增加早产危险。
鉴于FDA 仅是通过白三烯受体调节剂动物实验的研究结果而将其划为妊娠分类中的B类药物，目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限。因此，此类药物不作为妊娠期哮喘患者的首选用药，仅推荐用于妊娠前已经应用该类药物治疗且效果显著的患者，或作为吸入性糖皮质激素的替代用药。
过敏介质阻释药
此类药物与吸入性糖皮质激素相比，疗效有限，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可选择使用，但不作为首选药物。
色甘酸钠和奈多罗米钠为预防性治疗哮喘发作的过敏介质阻释药，两者均属 B 类药物，可在妊娠期安全使用。
色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂，其主要机制可能是抑制肥大细胞脱颗粒起抗炎作用，一般用于慢性哮喘患者。在分娩前或接触过敏原前用于预防哮喘发作的效果较好，研究发现，孕妇使用色甘酸钠并不增加其早产或先天畸形发生率，孕妇应用本品对胎儿亦安全。
目前尚未见有吸入奈多罗米钠在孕妇方面的研究报道，但有动物实验表明奈多罗米钠对动物无致畸或其他毒性作用。
硫酸镁
对β2 受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可静脉滴注硫酸镁。
虽然硫酸镁在FDA中划为A类，但需要注意的是，孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度和母血中相仿，而胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常；孕妇长期应用硫酸镁可使胎儿发生低钙血症；新生儿若存在高镁血症，可导致呼吸抑制、肌张力减弱等不良反应。
奥马珠单抗
奥马珠单抗是一组重组人化单克隆抗免疫球蛋白E抗体，2017年奥马珠单抗（茁乐®）正式获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于治疗成人和青少年（12岁及以上）患者，经ICS/LABA治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘。
鉴于该药具有可减少哮喘急性发作和糖皮质激素的用量，而且在动物实验的安全性数据以及其大分子的体积很好限制了药物通过胎盘影响胎儿等特点，FDA将其划为B类药物。但由于该药仍然是一种新药，尚缺乏用于妊娠期哮喘患者的临床数据，因此不推荐作为首选。
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