比较咖啡君/茶碱那林和麻黄碱治疗剖宫产术中腰麻所致低血压的效果

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

剖宫产手术期间经常发生腰麻引起的低血压（Spinal anaesthesia-induced hypotension，SAH），主要是由交感神经被阻滞所引起。SAH对患者健康有不良影响，并引起清醒产妇出现恶心、头晕和呕吐等症状。母体低血压也会因减少子宫胎盘血流、负面影响胎儿Apgar评分，以及引起胎儿酸中毒及呼吸急促等症状，从而对胎儿产生不利影响。因此，快速准确地恢复血压对于预防产妇和新生儿不良预后是非常必要的。鉴于此，Peter Kranke教授及其团队比较了不同药物在治疗腰麻引起的低血压时的疗效，并对母婴结局进行了评估。该研究于近期发表在《European Journal of Anaesthesiology》杂志上。
研究背景 液体预充等预防措施可用于孕产妇低血压的管理。但是，血管活性药物已成为近年来常用的治疗产妇低血压的方法。苯肾上腺素和麻黄碱均是剖宫产术中常用的药物，并已获得了国际指南的推荐。然而，由于对胎儿循环的影响以及麻黄碱的使用对胎儿血碱剩余和pH值有不良影响，血管升压药的选择尚存在争议。此外，苯肾上腺素已被证明可以显著降低心率从而降低孕妇的心输出量。在德国，静脉注射咖啡君/茶碱那林的20：1混合物（C/T，Akrinor，德国），是一种确切的低血压的替代疗法。2011年进行的全国性调查发现，有86%受调查的麻醉科选择C/T作为升压药使用。C/T可以激活α1和β1肾上腺素受体从而迅速持久地增加血压，但对脐动脉血pH及新生儿Apgar评分未产生不良影响。另外，C/T治疗期间母体心率保持相对稳定。最近的一项回顾性研究表明，C/T治疗剖宫产患者低血压的安全性和有效性与麻黄碱和苯肾上腺素具有可比性。因此，本研究旨在前瞻性、多中心比较C/T与麻黄碱在治疗剖宫产术中腰麻引起低血压的效果。 研究方法 本研究共纳入了34个中心的343名择期剖宫产术中腰麻后发生低血压的产妇。低血压定义为收缩压低于100mmHg和/或血压较术前基础收缩压下降10%。使用重比重或等比重布比卡因实施腰麻。研究中分别使用C/T（盐酸咖啡君200mg，盐酸茶碱那林10mg， 2ml注射液，德国）和麻黄碱（盐酸麻黄碱10mg/1ml注射液，德国）作为升压药，C/T剂量以咖啡君表示。由麻醉科主治医师根据合并症和临床情况为每一位患者制定最低的目标收缩压SBPmin，并以此作为随后药物治疗的基准。首次注射后的观察期为15min，并记录额外的为控制血压而进行的药物注射情况。允许麻醉医师随时改变或在任何时候开始使用伴随药物。医生们需要基于药物的起效速度和准确性对每位患者的治疗满意度和治疗效果进行评分，评分等级从1分（非常好）到6分（非常糟糕）。 研究结果 C/T组和E组观察到的收缩压数值与SBPmin的曲线下面积值（AUC，mmHg 2 *min）未见明显区别：C/T组和E组AUC分别为12.36和10.68，差异估计（97.5% CI）：0.64 （-0.21-1.50），P = 0.0903。尽管如此，事后分析表明药物注射后的15分钟观察期内，C/T组的平均收缩压增加较E组更快更显著（差异估计（95% CI）：3.46mmHg （2.12-4.81）；P < 0.0001）（见图1）。E组患者新发心动过速的发生率明显增加（C/T组， 40.4%，63例；E组，59.8%，76例）。C/T组患者心率在给药后出现短暂下降，而E组患者心率则短暂增加。给药后15min内两组患者心率绝对变化值的差异具有统计学意义（差异估计（97.5% CI）：-8.9 bpm （-10.5- -7.3），P < 0.0001）（见图2）。此外，为了纠正低血压，C/T组患者平均需要更少的额外注射次数（C/T组：0.8；E组1.2，P < 0.01）（见图3）。新生儿预后相关参数见表1。C/T组和E组新生儿在1 min（C/T，9 ± 0.7；E，9 ± 0.9；P = 0.58），5 min（C/T，10 ± 0.5；E，10 ± 0.5；P = 0.75）和10 min（C/T，10±0.3；E，10±0.4；P = 0.90）的Apgar评分无显著差别。两组脐动脉血pH值相似（见表1、图4a）。E组发生胎儿酸中毒（定义为pH值低于7.2）的病例数量上较高，但无统计学差异（见表1）。然而，E组新生儿的动脉血碱缺乏（见表1、图4b）及乳酸值（见表1、图4c）明显增加。在两种药物的使用满意度方面，医生们对C/T组起效速度的评价更佳：比值比 OR （95% CI），2.32（1.30 - 4.12）；P = 0.0045。在药物起效速度的评估中，C/T组和E组分别有80%和67%的麻醉医师评估为非常好或好。此外，医师们对C/T组疗效准确性的评价也优于E组：比值比 OR（95% CI），2.19（1.30 - 3.68）；P = 0.0031。在疗效准确性的评估中，C/T组和E组分别有73%和57%的麻醉医师评估为非常好或好（见表2）。 表1. 产妇和新生儿的基础特征

表2. 麻醉医生们使用咖啡君/茶碱那林和麻黄碱时的满意度评分

图1. 诊断低血压并注射C/T和麻黄碱后第一个15min内患者收缩压的变化值

图2. 诊断低血压并注射C/T和麻黄碱后第一个15min内患者心率的变化值

图3. 首次注射C/T和麻黄碱后15min内需要额外注射的次数

图4. 新生儿结局，包括动脉脐血pH值（a），碱缺失（b）和乳酸值（c） 结论 这项研究的结果表明，C/T和麻黄碱均能有效稳定剖宫产腰麻产妇的血压。C/T组患者收缩压表现出更为明显的增加，且需要更少的额外注射次数，提示C/T疗效更好。并且C/T可以为稳定患者心率带来益处。此外，尽管两种药物对胎儿Apgar评分和脐带血pH产生的影响相当，但麻黄碱使用组的脐带血碱缺失更为明显，提示氧供减少或胎儿代谢需求增加。 点评 本研究旨在比较C/T和麻黄碱用于纠正剖宫产术中腰麻引起的低血压的疗效。两组患者接受重比重或等比重布比卡因腰麻的比例存在显著的统计学差异。已有文献表明，使用等比重布比卡因会增加术中低血压的发生率。例如，一项前瞻性队列研究发现，择期剖宫产产妇接受重比重布比卡因腰麻后低血压的发生率明显高于等比重布比卡因组（发生率分别为82%和60%）[1]。然而，最近的一项系统性回顾研究则表明，没有证据显示在治疗重比重或等比重布比卡因腰麻后低血压方面麻黄碱的使用及剂量存在显著差异[2]。本研究中虽然更多的麻黄碱治疗组患者接受了等比重布比卡因腰麻，但两组患者低血压时收缩压的数值仍具有可比性。 在这项队列研究中，麻黄碱注射组的心动过速发生率高出C/T组约20%。由于心动过速是剖宫产手术期间使用血管升压药的副作用，C/T在这方面比麻黄碱更有利。此外，与纯α受体激动剂不同，使用C/T时不需要有区别的进行血压管理（例如，目前推荐用麻黄碱替代苯肾上腺素用于心动过缓的患者），且C/T甚至能增加心排血指数。在麻黄碱作用下可引起心率增快，但C/T则可以短暂地降低心率。另有研究表明，麻黄碱能刺激心率增快，并被推荐用于剖宫产术中产妇低血压伴有心动过缓的治疗[3]，这些结果与本项研究的结论相一致。 作者还发现，为了维持C/T组患者血流动力学稳定，需要更少的额外药物注射次数以及更少的容量输注及其他药物治疗等伴随措施。这提示C/T在治疗SAH过程中发挥了良好的效果。与C/T组相比，麻黄碱组患者使用了更多的止吐药，提示麻黄素组低血压孕产妇伴有恶心/呕吐的发病率较高。值得注意的是产妇恶心/呕吐可通过适当的循环参数的管理加以预防，并限制将止吐药用于高危患者。此外，止吐药昂丹司琼可能用于治疗减轻腰麻引起的低血压和心动过速[4]。 本项研究中Apgar评分和动脉pH值提示新生儿预后良好。这些数据也证实了先前关于C/T治疗并未对新生儿Apgar评分和脐带血pH产生不良影响的发现[5]。然而，使用麻黄碱组新生儿动脉血碱缺乏负值更低及乳酸水平更高，表明胎儿循环中氧供应减少或代谢需求增加。此外，C/T在麻醉医师对治疗满意度的主观评价上占据优势。考虑到使用C/T进行循环管理时需要较少的额外注射次数及伴随措施，得出这样的结果是意料之中的。因为C/T不需要持续输注，与其他方法相比，医生可能更喜欢这种治疗方法，例如在使用去甲肾上腺素时建议持续泵注。研究发现，由于去甲肾上腺素的半衰期较短，静脉推注需要重复给药，在腰麻后至胎儿娩出期间，推注去甲肾上腺素次数中位数为9次（四分位间距：6-14）[6]。 这项研究也存在一定的局限性。正如任何其他的非干涉性研究一样，有人担心目前的试验结果与随机对照试验相比可能存在偏倚。特别是当本研究中的医生对一种或两种药物的使用经验存在差异时，相较于随机对照临床试验可能会对结果产生影响。此外，治疗组之间所用的药物剂量不相等也可能影响研究结论。例如，如果一种药物剂量较另一种不足，则可能需要更多额外的措施和/或额外药物推注次数。鉴于与麻黄碱等效的C/T剂量尚未见报道，解释这些结果时应当谨慎。今后还需要进一步的临床随机对照研究就上述药物的等效剂量加以明确。 唐倩倩 编译 徐子锋 审校参考文献

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6. Sharkey AM, Siddiqui N, Downey K, et al. Comparison of intermittent intravenous boluses of phenylephrine and norepinephrine to prevent and treat spinal-induced hypotension in cesarean deliveries: randomizedcontrolled trial. Anesth Analg 2019; 129:1312–1318.

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