胼胝体缺失的产前诊断及预后的研究进展
摘要
胼胝体缺失（ACC）是中枢神经系统常见的先天性发育异常之一。1/3的ACC患儿可明确病因，其已知的病因以遗传学异常为主。ACC在产前可通过超声或MRI检查诊断，患儿可合并颅内、外异常，遗传学检测可帮小部分患儿明确病因。大部分没有合并其他结构或遗传学异常的ACC患儿的智商都在正常范围内，而合并其他异常的ACC患儿的预后则主要取决于其合并的异常类型。
胼胝体缺失（agenesis of the corpus callosum，ACC）又称胼胝体发育不全或发育不良，是胎儿中枢神经系统常见的先天性发育畸形。由于产前咨询的结果将影响孕妇终止妊娠的决定，现为进一步提高临床医师对ACC的认识，本文总结了关于ACC产前诊断和预后的研究进展。
一、ACC概述
1. ACC的定义：胼胝体是颅内最大的白质连接体，由连接两侧大脑半球的约2亿个的轴突所组成，在整合信息及协调复杂行为中发挥着关键的作用。胼胝体发育异常包括胼胝体过厚、胼胝体偏薄和ACC。国内也有学者称ACC为胼胝体发育不全、胼胝体发育不良等，是指胼胝体先天性完全或部分缺失，是中枢神经系统常见的先天性发育异常之一。
2. ACC的患病率：ACC最早在1812年由Reil所描述，其患病率在欧美国家的活产儿中约为0.02%；在神经发育延迟的人群中，ACC的患病率则明显高于普通人群，为2.3%～6.0%。男性患者的比例略高于女性，占54%～73%。
有研究发现，相对于其他人种，亚裔婴儿胼胝体发育异常的发生率相对较低。国内较为可靠的数据来自沈阳市妇幼保健院，在2005至2009年筛查了42 789例妊娠18～40 周的胎儿，共确诊18例ACC患儿，患病率为0.04%。
3. ACC的分类：ACC是1种非特异性的脑发育不良，根据有无合并其他结构或遗传学异常，ACC可被分为单纯型（isolated ACC）和复杂型（complex ACC）。大多数研究将单纯型ACC定义为只有胼胝体的缺失，没有合并其他颅内或颅外异常，且染色体核型正常；复杂型ACC则指合并了其他结构或遗传学异常的ACC。在产前的影像学检查中，单纯型ACC相对少见，占21%～29%。
根据ACC的程度，ACC可分为完全型（complete ACC）和部分型（partial ACC）。完全型ACC为胼胝体所有解剖区域的完全缺失，部分型ACC为缺失后的胼胝体仍有部分解剖结构存在。有学者将胼胝体偏薄，也认为是部分型ACC的一部分。在全部的ACC中，完全型ACC相对多见，占47%～73%。
二、ACC的产前诊断
在国外，产前诊断ACC后的终止妊娠率可高达60.7%～65.0%，ACC也是妊娠24周后引产胎儿与中枢神经系统相关的常见原因之一。法国的1项研究发现，当开始告知产前咨询的夫妇“80%的单纯型ACC患儿有不错的预后”之后，单纯型ACC胎儿母亲的终止妊娠率下降了17%，而总的ACC终止妊娠率下降了7%。由此可见，产前咨询会明显影响ACC患儿母亲的终止妊娠率。由于不同类型ACC胎儿的临床结局相差较大，因此，在产前咨询中，需要有小儿神经外科和遗传学医师来共同排除潜在的综合征或发育异常，并告知患儿的预后。
1. 产前诊断的影像学检查方法：欧美国家ACC的诊断时间平均在妊娠25 周左右，而我国多在妊娠30 周后诊断；其主要的诊断方法是产前超声筛查和MRI检查确诊。诊断ACC包括其直接征象和间接征象。（1）直接征象：矢状面上颅内胼胝体所在位置的薄带状低回声区消失，或冠状面上侧脑室前角间的低回声区消失；但因胎儿体位和医疗技术水平等原因，获取这些直接征象并不容易。（2）间接征象：除直接征象外，胼胝体的缺失还可能会导致一些脑部结构重新排列，包括：①水平面上透明隔缺失，脑室异常（侧脑室后角扩张呈泪滴状，侧脑室前角外展呈公牛角征），大脑半球间裂隙增宽（三线征）；②矢状面上胼周动脉的异常走形，半球内侧面脑沟的放射状分布。
可根据胎位选择腹部超声或经阴道超声检查，但其在敏感度和特异度上均低于MRI检查。MRI检查可发现63%在超声检查中隐匿的颅内发育异常；且在被超声诊断为ACC的患儿中，MRI检查发现有20%是正常的。MRI检查最好在妊娠晚期进行，因为此时胎儿的脑沟和脑回才发育充分。
2. 产前遗传学检测的意义：ACC与许多综合征有关，包括常染色体显性遗传性疾病、常染色体隐性遗传性疾病或X⁃连锁遗传性疾病。有研究发现，在有精神或神经疾患的ACC患者中，33%都有可辨认的综合征；同时，有学者对染色体和亚端粒分析发现，32%的ACC患者存在遗传学因素。
在没有合并任何颅内、外异常的ACC胎儿中，发现染色体核型异常的完全型和部分型ACC 胎儿的比例分别为4.81%和7.45%。在单纯型且染色体核型正常的ACC胎儿中，有意义的拷贝数变异（copy number variation，CNV）的发生率为5.74%。染色体微阵列分析（chromosomal microarray，CMA）可以发现常规的细胞遗传学检测不能发现的、小的基因组的缺失及重复；有研究发现，CMA 对ACC病因的诊断率为19%。在染色体核型分析正常的ACC胎儿中，合并中枢神经系统异常者更多地是在CMA检测中发现异常的。单核苷酸多态性微阵列分析（single nucleotide polymorphism⁃array，SNP⁃array）芯片检测在单纯型ACC 中的诊断率为11.1%，外显子测序的诊断率为13.3%，但这些研究的样本量较小。然而，即使SNP⁃array和外显子测序均未发现明显异常，仍有患儿在出生后发现问题。
3. ACC的病因：1/3的ACC患者可发现病因，其中部分型ACC者能发现病因的比例更高，而单纯型ACC患者的病因则较少能发现。ACC的病因多样，但主要被分为4类：遗传性疾病（Aicardi综合征、Andermann综合征、Acrocallosal综合征、胼胝体⁃生殖器发育不良、Shapiro综合征等），先天性代谢紊乱（Ⅱ型戊二酸尿症、新生儿肾上腺脑白质发育不良、非酮症高甘氨酸血症、丙酮酸脱氢酶缺乏等），染色体异常（18三体、13三体、8三体等）和外界因素（妊娠期饮酒、母亲有苯丙酮尿症等）。
目前认为，大多数ACC是由遗传因素导致，较少是由产前感染、毒性物质等所引起。此外，孕妇年龄增大导致的染色体异常与胎儿ACC的发生率升高相关，≥40岁孕妇的胎儿发生ACC的风险是<40岁者的6倍。
4. ACC的合并症：ACC可合并颅内或颅外的发育异常。在产前发现的ACC胎儿中，影像学发现合并颅内异常者的比例为46%～70%，合并颅外异常者的比例则差异较大，在不同的研究中分别占9.1%、29.7%和65.0%，这可能是由于有些研究分析的是转诊后的患儿，对于复杂型ACC患儿，家属已经失去就医动力，因此单纯型ACC患儿所占的比例更大。另有研究总结了在产前影像检查发现的和尸检发现的ACC 胎儿中，有88% 发现了合并其他异常，其中60%是中枢神经系统外的发育不良，明显高于影像学的发现。
ACC患者颅内常见的合并症包括：皮质发育不良，前联合缺失，灰质异位，后颅窝及中线异常。颅外常见的合并症包括：颅面部发育异常，心脏结构异常，眼部、骨骼及生殖道异常。
三、ACC的预后
相较于其兄弟姐妹，ACC患儿出现精神、神经相关疾病的比例更高，且在抚育方面存在更多困难。不同类型的ACC患儿预后存在一定差异。
1. 单纯型和复杂型：复杂型ACC患儿的预后要明显较单纯型ACC差，主要取决于合并的其他异常。65%～88%的单纯型ACC患儿的智商（intelligence quotient，IQ）在正常范围内，其余ACC患儿则存在中、重度的智力缺陷；然而即便是在IQ正常的人群中，也仍然会有一部分存在轻度学习障碍。
在社会行为上，单纯型ACC患儿在认识基本情绪上不存在明显缺陷，但在辨认负面情绪或复杂的精神状态上可能存在缺陷；并且，其在理解他人思路时也可能存在困难。单纯型ACC患者的工作记忆正常，但当信息更复杂和难以编码时，可能会犯更多错误。此外，ACC患者可能会有述情障碍，这可能是因为右侧主管情绪处理的半球和左侧主管言语处理的半球之间的联系断开。对于言语掌握延迟者，应建议言语治疗，因为口头言语障碍可导致书写言语障碍。在学龄期、青春期的ACC患者中，78%有显著的睡眠问题，且与其生命质量的各方面评分偏低均存在相关。
2. 部分型和完全型：1篇包括了27项研究、484例胎儿的荟萃分析显示，在单纯型ACC患者中，完全型ACC者严重的不良神经发育结局、癫痫及染色体异常的发生率均略低于部分型ACC。有些研究发现，胼胝体的缺失程度并不会直接影响患者结局，胼胝体发育异常的功能部位也没有对其神经功能造成明显不同的影响。尽管这可能是因为其评估层面不够深入，不足以反映出差异，但总体看，完全型与部分型ACC患者的结局差异的临床意义较小，而是否为单纯型ACC则更为重要。
在产前咨询的过程中，为明确诊断，临床医师最好选择MRI检查来排除ACC可能存在的合并症。同时，除了注意胎儿颅内的发育异常，还应注意颅面部、心脏、眼部、骨骼和生殖道是否也存在问题。遗传学检测可以发现一定水平的变异，帮助发现潜在的遗传综合征。然而，即使是做了全面的产前筛查，仍有5%～20%被诊断为单纯型ACC的患儿会在出生后发现是误诊。产前诊断的单纯型ACC患儿在出生后发生严重残疾主要有两种原因，一是部分异常只能在出生后被发现，二是现有的产前诊断方法无法发现合并罕见综合征的ACC。由此可见，ACC患者需要在产后进行重新评估并随访。
在预后方面，临床医师应充分告知家长ACC患儿可能存在的风险。首先，合并其他异常（包括颅内或颅外）的ACC患儿预后整体要明显差于单纯型ACC，复杂型ACC的患儿会发生更多的神经运动缺陷及严重智力障碍；其次，2/3的单纯型ACC患儿的IQ在正常范围内，但预后也存在一定的差异，且不可预测，即使是IQ正常的患儿也可能会在复杂的情绪或社会认知上存在轻度缺陷。
目前，国内基层医师对于ACC的预后仍缺乏认识，是否保留胎儿需要综合ACC合并异常的情况及父母对胎儿的期望这两方面来考虑，保留复杂型ACC胎儿很可能会给家庭造成一定的负担，需要慎重；而单纯型ACC的患儿尽管大多IQ正常，但当父母对其将来发展的期望非常高，或者风险承受能力较小时，则也应该谨慎决定。
目前，学术界在该领域的研究主要存在以下问题：
（1）研究方法上，不同研究在对ACC的定义上仍存在差异，且多数研究的样本量有限，多为回顾性研究，随访时间不等。因此，难以统一规范地描述结局。
（2）观察对象的选择上，ACC胎儿如有严重合并症，则多会发生死亡或被终止妊娠，难以观察到其结局；而没有合并其他异常的ACC患儿可能会被漏诊，从而使不良结局被放大。
（3）长期随访数据的欠缺及评估方法的粗略，也可能使一些不良结局被忽略
本文回顾了近年来关于ACC的产前诊断和预后的研究进展，然而，目前关于ACC预后的研究均来自国外，并不能代表中国患儿的情况，仍需国内高质量的研究对ACC患儿进行随访。
选自：中华妇产科杂志2019 年3月第54 卷第3期
作者：詹丹旎 施伟 赵瑞 李昊