早产儿及新生儿的疼痛用药
疼痛是医务人员接触最多的临床主诉和症状。随着疼痛临床诊疗技术的飞跃发展，更多的医务人员开始重视疼痛及疼痛相关疾病的诊疗及药物治疗管理。但对以早产儿、新生儿、儿童、老年人、妊娠及哺乳期女性为主的特殊人群的疼痛问题，如何进行安全有效的疼痛药物治疗管理，仍然是医务人员所面临的一大难题。本文将针对早产儿和新生儿这一特殊人群的疼痛药物治疗管理进行探讨。
1.早产儿及新生儿相关疼痛的产生机制及临床影响
随着对早产儿、新生儿在神经生物学和临床医学的研究不断深入，目前已经能够证实，胎儿以及新生儿对外界的刺激能够产生疼痛反应，而这些疼痛反应可能导致患儿经历急、慢性疼痛。胎儿及新生儿可以通过一系列复杂的生物化学、生理学和行为改变，对这些有害的刺激做出痛觉反应。但胎儿、早产儿及新生儿的疼痛是一个复杂的，多层次的反应现象，不同的疼痛来源和不同类型的疼痛可能涉及各种受体组合和发育中的神经系统内的不同机制。
胎儿及新生儿的疼痛仍然可简单归类为生理性、炎症性、神经性或内脏相关疼痛，但是对这些不同类别的疼痛，还可以进一步根据疼痛严重程度细分并且深入评估。胎儿及新生儿疼痛可以引发一系列神经生物学变化，这些变化涉及并激活疼痛调制系统，对疼痛信号的传导和调制产生影响。
尽管我们了解所有婴幼儿都会感到疼痛，但对于正常新生儿来说，疼痛仅限于临床常见的刺激性操作，如足跟采血针穿刺、静脉穿刺选、肌肉注射等。而对于早产儿，他们可能反复暴露于重复的程序性疼痛，包括手术造成的广泛组织损伤，或放置用于机械通气的气管插管的侵入性操作。在被收入新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit,NICU)的婴儿中，疼痛感最为常见，且感受最强烈。基于上述的认知，无论是从人文关怀还是遵从患儿家属的要求，目前的国内外共识都趋向认为，医务人员应该积极的治疗或预防早产儿和足月新生儿可能面对的疼痛问题。
2.早产儿及新生儿疼痛诊疗中的误区和问题
尽管医学界早就了解早产儿及新生儿对外界的反应，但是对于新生儿对疼痛的反应仍存在较多的认知误区。尤其是医疗环境和专业知识更新不足的情况下，仍有较多的医务人员认为新生儿对疼痛的反应不足，常见的误区包括：一是认为因为神经系统发育不成熟，新生儿对外界的痛觉刺激不能有效传导到大脑;二是认为新生儿的丘脑和皮层之间的联系尚未发育成熟，痛的知觉难以定位于大脑皮层;三是认为新生儿没有识别疼痛的心理场景，不能够充分体验痛觉。这些误区的存在直接导致了医务人员忽视早产儿及新生儿对痛觉的感受，在刺激性/侵害性操作过程中无法及时采取有效的疼痛干预措施。
而事实上，早产儿及新生儿都可以对有害刺激产生应激和疼痛反应，在妊娠中晚期，胎儿已经有高度分化和功能完整的感觉系统。此外光学神经影像学检查的证据也显示，早产儿在暴露于刺激之下，大脑躯体感觉区域的皮质电生理活动明显增加。对新生儿的疼痛评估也存在问题。无法和新生儿进行直接有效的沟通是最主要的困扰。基于疼痛评估的“金标准”一直是以自我报告为核心的主观评价体系，而新生儿则无法进行主观报告其反应及感受。事实上，大量研究证明新生儿对疼痛的反应可以从自主神经系统反应(如心率加快、血压升高)、激素水平波动(如皮质醇及儿茶酚胺的升高)、行为变化(面部表情变化、哭闹及规避性反应)等方面得到体现，而这些反应正是建立对早产儿及新生儿进行急性疼痛评估工具的基础。
3.早产儿及新生儿疼痛的药物治疗建议
(1)口服蔗糖：口服蔗糖、葡萄糖等甜味液体可为足月儿和早产儿提供有效镇痛。蔗糖或葡萄糖是通过激活脑干中阿片类和非阿片类系统来达到镇痛效果的。对那些接受侵入性较小的操作的早产儿，葡萄糖的镇痛效果似乎与蔗糖相同;治疗新生儿疼痛的剂量范围为0.012～0.12g(0.05～0.5ml的24%蔗糖溶液)。建议在疼痛性操作前2min通过安抚奶嘴给予，并可根据疼痛缓解程度重复给予。通常按照矫正胎龄(post menstrual age,PMA)调整插管婴儿的蔗糖剂量：PMA为24～26周：0.1ml，PMA为27～31周：0.25ml，PMA为32～36周：0.5ml，PMA为37～44周：1ml，PMA为45～60周：2ml。
(2)非阿片类镇痛药：如对乙酰氨基酚、氯胺酮及非甾体类抗炎药：对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，几乎可用作各类术后疼痛治疗的基础用药。轻度疼痛可单独使用对乙酰氨基酚镇痛，中度疼痛可与非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)或可待因联合使用。对乙酰氨基酚具有良好的安全用药范围，且没有严重的不良反应，经常用来治疗小儿疼痛。对乙酰氨基酚的直肠和静脉制剂均已在婴儿中进行过研究，其在新生儿中出现肝毒性或肾毒性的风险较低。
对乙酰氨基酚已被广泛用于治疗轻至中度操作性疼痛和术后疼痛，但是单用对乙酰氨基酚的效果还不足以减少疼痛，尤其是对于刺激性明显的操作性疼痛而言，对乙酰氨基酚的治疗效果尚显不足。因此对于接受致痛性操作的新生儿，不推荐单独使用对乙酰氨基酚来预防或减少其急性疼痛。
氯胺酮作为一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过脑组织及脊髓神经细胞膜上的NMDA受体产生中枢性镇痛作用，广泛用于新生儿和小婴儿的操作、手术或术后镇痛和镇静，其优点在于对心率和血压的影响较少。早产儿使用NSAIDs可引起消化道出血、血小板功能障碍及肾小球滤过率下降等不良反应。因此，应警惕NSAIDs在早产儿及新生儿的镇痛治疗的风险。
(3)阿片类镇痛药：阿片类药物是迄今为止应用最广泛的小儿术后镇痛药物，兼有镇静作用。吗啡和芬太尼是新生儿镇痛最常用的阿片类药物。芬太尼类衍生物经过结构修饰，具备了更多变的治疗特点，例如舒芬太尼效果更强，而阿芬太尼和瑞芬太尼作用时间更短。新生儿及婴幼儿由于血脑屏障未发育成熟，代谢清除较慢，且在血内与蛋白结合较少，阿片类药物对于婴儿尤其是早产儿的呼吸抑制效应较成人更敏感，使用时应注意观察患儿的生命体征。吗啡常用于机械通气或大手术后的婴儿，通过持续输注或者间断输注方式，缓解侵入性操作相关的急性疼痛和术后疼痛。早产儿使用吗啡镇痛可能发生低血压和喂养延迟等副作用，因此，不推荐机械通气的早产儿常规输注吗啡。
新生儿使用吗啡术后疼痛的推荐剂量如下：①口服：每次80μg/kg，每4～6h一次;②静脉和皮下注射：起始剂量为25μg/kg，根据治疗反应确定最佳剂量。芬太尼能快速镇痛，而且对血流动力学的影响极小，因此可用于新生儿。但目前尚无大型试验对芬太尼在新生儿中的应用进行过研究。由于新生儿的药物清除率降低，芬太尼的半衰期延长易产生副作用，应在严密监测下使用才能保证安全。与吗啡相比，芬太尼具有降压效应小和对胃肠动力或尿潴留的影响小等优点，但其也存在阿片类耐受和戒断反应大的缺点。
(4)局部麻醉药：局部麻醉药能可逆性地阻滞钠通道，抑制神经动作电位的产生，阻止神经冲动的传递，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，可减少新生儿的操作性疼痛，因而被广泛应用。常用的局部麻醉药包括利多卡因、布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因等。
(5)镇静剂：临床常用的镇静剂包括苯二氮卓类、右美托咪定、巴比妥类和水合氯醛等药物，具有镇静、抗焦虑、肌松弛和遗忘的作用。大部分镇静剂没有镇痛作用，还可能掩盖新生儿疼痛的临床体征。因此，在新生儿使用镇静剂的安全性、剂量和有效性得到充分证实之前，目前并不推荐将右美托咪定等镇静剂常规用于新生儿。但也有研究表明，早产儿和新生儿在心脏手术后能够耐受以0.3μg/(kg·h)和0.75μg/(kg·h)的速率持续输注的右美托咪定。
无论采取何种药物及给药方式，都要首先确保患儿的安全，要在医护人员的指导下、在患儿家属的照看下给药。定期反复评估患儿的疼痛程度，并根据评估结果调整用药剂量。五、总结与讨论早产儿及新生儿因其特殊的生理状态和较高的治疗风险受到了广泛的关注，但该人群的疼痛相关问题仍未得到重视。
由于在疼痛认识中存在较多的误区，各层级医疗机构对疼痛管理的意识薄弱，目前国内关于早产儿及新生儿的疼痛管理方面存在较多的不足，对这部分人群的疼痛治疗管理仍缺乏大样本高质量的流行病学研究。从疼痛专科临床药师角度来看，为满足早产儿及新生儿人群的镇痛需求，应在医疗机构内逐步建立完善有效的NICU疼痛管理单元/团队，建立适用于本医疗机构的疼痛药物治疗管理流程模式，并对这类特殊人群进行标准化的疼痛评估及预防性干预。对于可引发刺激性疼痛的操作进行优化，并对患儿进行预防性管理。
对于特定需要镇痛治疗管理的患儿，遵循阶梯式镇痛管理模式，逐步建立有效的早产儿/新生儿疼痛药物治疗管理模式。尤其需要关注镇痛药物治疗的风险，结合患儿的病生理特点和循证证据制定临床有效的治疗策略和具体方案。尽管早产儿及新生儿疼痛管理在国内仍处于起步探索阶段，近年来国外先进的疼痛管理理念和实践经验却值得我们深入学习挖掘。尽早开展在我国人群中的流行病学调查建立特殊人群合理用药评价体系显得尤为关键。
来源：覃旺军,邓昂.特殊人群的疼痛药物治疗管理——早产儿及新生儿的疼痛用药[J].中国疼痛医学杂志,2019(08):563-568.