药监局：【米索前列醇片】说明书修订，究竟有哪些变化？

药师专业分析米索前列醇属于合成前列素E1类似物，近年来成为妇产科临床上的常用药物，被批准与米非司酮序贯合并使用终止停经49天内的早期妊娠。

根据国家药监局关于修订妇产科用米索前列醇片说明书的公告（2021年第29号），妇产科用米索前列醇片说明书修订要求在【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药物过量】五项增加了大量补充内容，详情如下：

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原药品说明书：部分早孕妇女服药后有轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力和下腹痛。极个别妇女可出现潮红、发热及手掌瘙痒，甚至过敏性休克。
修订要求，应包括以下内容：全身性疾病及给药部位各种反应：寒战、发冷、畏寒、发热（有的可表现为高热）、乏力、腰酸等。胃肠系统疾病：恶心、腹泻、呕吐、腹痛、腹胀、胃不适、腹部不适、口舌麻木等。皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、皮疹、潮红、红肿等。各类神经系统疾病：麻木、头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、刺痛、痉挛、僵硬等。免疫系统疾病：过敏反应，甚至过敏性休克等。心脏器官疾病：心悸、血压异常、紫绀、心动过速、心律失常等。呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、呼吸急促、喉水肿等。生殖系统及乳腺疾病：异常阴道出血、乳房触痛、子宫破裂等。妊娠期、产褥期及围产期状况：羊水栓塞等。小结临床医生及药师应掌握新修订的不良反应，一旦出现以上不适症状应考虑可能是药物引起，积极采取措施，对症处理。国内曾有口服后出现过敏性休克的报道，因此用药前需询问患者既往药物过敏史。
二、禁忌原药品说明书：
1．对本品及成分过敏者禁用；2．心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者；3．有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘及过敏体质者；4．带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者。修订要求，将原说明书“1”改为：对本品或其他前列腺素类药物过敏者禁用。增加了其他前列腺类药物过敏者禁用。将原说明书“2”改为：有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘患者等禁用。删除了过敏体质者禁用。小结根据化学结构分类的同类药物之间最容易发生交叉过敏。原说明书“对本品及成分过敏者禁用”的描述既缺乏科学性，也缺乏严肃性和责任心。并且删除了“过敏体质者禁用”，摒弃了这些含糊不清的词语，使药品说明书更加严谨。
三、注意事项在原内容“服药后，一般会出现少量阴道出血，极少数妊娠妇女服用米非司酮后未使用米索前列素之前，即发生流产”后增加“在未确认完全流产前，应仍然按常规服完本药品，并于服药后24小时及时复诊”的提示。小结医学资料统计报道显示，药物流产的成功率可达到90%以上，但仍有少部分的个案发生药物流产不全。药物流产不全导致妊娠组织残留在子宫内，造成了患者阴道长期流血，极易引起危险性很高的并发症，因此，在未确认完全流产前，应仍然按常规服完米索前列醇。米索前列醇促进子宫收缩及宫颈软化，从而促使胚胎从子宫内排出。四、孕妇及哺乳期妇女用药原药品说明书：米索前列醇片对妊娠子宫有收缩作用，除用于终止早孕外，孕妇禁用。
修订要求，应包括以下内容：对于孕妇，须包括除终止妊娠妇女外，其他孕妇禁用相关表述。对于哺乳期妇女，须包括正在哺乳的妇女不应使用米索前列醇相关表述。五、药物过量原药品说明书：过量将产生强烈的药理作用。过量反应发生时应该给与适当的对症和支持治疗。临床研究中，病人可耐受1200微克剂量，持续3个月，没有明显的不良反应。
修订要求，应包括以下内容：药物过量的症状与体征。米索前列醇在人体中的中毒剂量尚不明确，可提示药物过量的临床症状体征包括镇静、震颤、惊厥、呼吸困难、腹痛、腹泻、发热、心悸、低血压或心动过缓。药物过量的处理由于米索前列醇的代谢与脂肪酸一样，因此透析并不是治疗药物过量的合适方法。发生药物过量时，应根据需要采用标准的支持疗法。小结虽然中毒剂量尚不明确，但已明确药物过量体征和过量处理方法。针对诊断和救治药物过量，提供丰富、可靠而真实的资料。国家药监局关于修订妇产科用米索前列醇片说明书的公告，要求本品的上市许可持有人应依据有关规定，按照妇产科用米索前列醇片说明书修订要求，提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

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米索前列醇是人工合成的前列腺素E1衍生物，早期应用于肠胃溃疡的治疗，后来发现可软化宫颈、增强子宫张力和诱发早孕子宫自发收缩的频率与幅度，其不良反应较硫前列酮、卡前列甲酯栓小，且使用方便[1]，被广泛用于妇产科。虽然药品说明书中适应症仅为与米非司酮序贯合并使用，可用于终止停经49天内的早期妊娠[2]。但是依据国内诸多指南[3-5]，米索前列醇可用于终止中期妊娠；早期妊娠稽留流产；妊娠晚期促宫颈成熟和引产。依据中国、WHO及FIGO产后出血指南均推荐米索前列醇可用于产后出血的治疗[6-8]。多项关于宫腔镜术前软化宫颈的RCT[19-10]及Meta分析[11]表明，可用于宫腔镜术前、流产术前宫颈准备。值得注意，虽然国外报道米索前列醇可以用于合并有高血压和哮喘的患者，但是应注意我国国产米索前列醇说明书中提及哮喘为应用禁忌[12]。米索前列醇因其应用方便、临床效果卓越的优势被广泛应用于妇产科。但是随着使用率的提高，其引起的不良反应也增多。因此，临床医师、药师应当仔细阅读妇产科用米索前列醇片说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。这样才能更好地掌握米索前列醇的合理用药，确保临床用药的安全。本次说明书修订，增补了大量的不良反应内容，这也体现了我们工作中坚持药品不良反应报告制度的意义。参考资料：[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典-临床用药须知（化学药和生物制品卷）（2015年版）.北京,中国医药科技出版社,2017(9)：1277-1284[2]米索前列醇片说明书[3]佚名.米非司酮配伍米索前列醇终止8～16周妊娠的应用指南[J].中华妇产科杂志,2015,000(005):321-322.[4]郑峥,顾向应,刘欣燕,等.早期妊娠稽留流产治疗专家共识[J].中国实用妇科与产科杂志,2020(1).[5]佚名.妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南(2014)[J].中华妇产科杂志,2014.[6]中华医学会妇产科学分会产科学组.产后出血预防与处理指南（2014）［J］.中华妇产科杂志，2014，49（9）：641-646.[7]Vogel J P,Williams M,Gallos I,et al.WHO recommendations on uterotonics for postpartum haemorrhage prevention:what works,and which one?[J].British Medical Journal Global Health,2019,4(2):e001466.[8]Lalonde A.International Federation of Gynecology and Obstetrics.Prevention and treatment of postpartum hemorrhage in lowresource settings［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，117（2）：108-118[9]冯力民，王稚晖，王伟娟，等.米索前列醇用于宫腔镜检查和手术的临床观察[J].中国实用妇科与产科杂志，2002，18（11）：685-686.[10]王芳，刘木彪，宗利丽，等.宫腔镜手术前米索前列醇不同给药方案的临床研究[J].西北国防医学杂志，2005，26（4）：268-270.[11]王璟，李超，李芷茹.米索前列醇在宫腔镜操作前促宫颈成熟的Meta分析[J].新疆医学，2014，44（11）：20-25.[12]付晨薇,刘俊涛.如何规范产后出血的药物治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2014,30(4):262-265.版权声明本文原创 欢迎转发朋友圈- End -