科研 | Gastroenterology：患有免疫介导炎症性疾病的男性患者暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂对后代出生结局的影响

编译：微科盟Tiger，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。

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导读 免疫介导炎症性疾病（IMIDs）例如炎性肠病（IBD）、银屑病、银屑病关节炎（PsA）、类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）常常影响育龄期人群。父母双方均会担心使用IMIDs治疗药物对胎儿发育和出生结局的影响。尽管一些研究提示患有IMIDs的母亲暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂对新生儿出生结局是安全的，但目前尚缺乏证据显示父亲暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂对新生儿出生结局的影响。 根据临床前研究，父亲使用药物可能会通过多种机制影响孕育后代，这些机制包括：（1）对精母细胞的遗传或染色体损伤；（2）药物及其代谢物对精子成熟的影响；（3）精液中药物及其代谢产物对子宫的直接影响，以及（4）通过阴道粘膜吸收精液对女性的间接全身作用。既往研究表明，父亲暴露于硫嘌呤（thiopurines）、甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂可能不会对新生儿出生结局造成不良影响，尽管这些研究可能不足以检测出罕见的出生异常（如重大先天异常）风险中的微小差异。重要的是，据了解，目前尚无关于患有IMID的父亲接受非TNF靶向生物制剂治疗对新生儿出生结局影响的研究。 研究人员使用庞大的不确定身份行政索赔数据库（OptumLabs Data Warehouse [OLDW]）和其中关联的父子对，进行了一项回顾性队列研究。研究评估了备孕前3个月内暴露于传统免疫抑制剂（硫嘌呤、甲氨蝶呤）或生物制剂（TNF-α拮抗剂，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普，以及非TNF靶向生物制剂，包括ustekinumab、vedolizumab和托珠单抗）的IMID男性患者所育后代的出生结局。研究者提出假设：与未接受药物治疗相比，育前三个月内父亲暴露于免疫抑制剂或生物制剂不会增加新生儿重大先天畸形和其他不良出生结局（早产、低出生体重）的风险。

论文ID

原名：Paternal Exposure to Immunosuppressive and/or Biologic Agents and Birth Outcomes in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases

译名：患有免疫介导炎症性疾病的男性患者暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂对后代出生结局的影响

期刊：Gastroenterology

IF：17.373

发表时间：2021.3.18

通讯作者：Siddharth Singh

通讯作者单位：加利福尼亚大学圣地亚哥分校胃肠病学系

实验设计

概述图

结果

1 父亲的特征在2005年至2018年之间，共纳入了266，3332名具有2次及以上IMID诊断的男性患者。应用纳入和排除标准后，最终队列包括7453对父亲-新生儿组合（图1）。其中，银屑病/ PsA占（43%），IBD占（41.3%），是最常见的IMID类型（表1）。在7453对父亲-新生儿组合中，有1846对（24.8%）被分类为在围育期暴露于免疫抑制或生物制剂：硫嘌呤461例（25.0%），甲氨蝶呤171例（9.3%），TNF-α拮抗剂1082例（58.6%），非TNF靶向生物制剂132例（7.1%）（其中ustekinumab114例，vedolizumab18例）。共有214例患者接受了生物制剂和免疫调节剂的联合治疗。大约有3.8%的准父亲在育前6个月内曾住院。在检查合并症时，有7.9%的准父亲诊断为高血压，2.9%的糖尿病，2.3%的肥胖症和4.7%的抑郁症，在暴露与未暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂的父亲之间没有差异。共有4685对具有完整的父亲-母亲-新生儿数据（62.9%），其中有1148例（24.5%）父亲被归类为暴露。大约2.9%的母亲被诊断患有IMID。

图1.患者选择流程。 表1. 具有成对父子关联的父亲的基本特征。

AS，强直性脊柱炎；Ps，银屑病；SD，标准差。据OptumLabs策略，该值被有意抑制。基于此，患者数据小于11的单元格值不被显示。 2 主要结局：重大先天畸形总体而言，约3.5%的新生儿出生时患有严重的先天畸形，其中最常见的是心血管系统和泌尿系统异常。表2按暴露类型详细列出了重大先天畸形的风险，并报告了不同的父亲药物暴露类型的风险（包括调整和未调整的风险）。父亲暴露于免疫抑制或生物制剂与重大先天畸形风险之间没有显著关联。具体来说，暴露于硫嘌呤（相对风险度，RR，1.12；95%CI，0.66-1.76），甲氨蝶呤（RR，0.67；95%CI，0.21-1.55），TNF-α拮抗剂（RR，1.14；95%CI，0.81-1.57）和非TNF靶向生物制剂（RR，1.75；95%CI，0.80-3.24）与重大先天畸形风险之间没有关联。接受联合治疗同样与重大先天畸形风险增加无关（重大先天畸形患病率为5.6%；RR，1.68；95%CI，0.9-2.82）。未观察到严重的先天性心血管畸形与暴露于硫嘌呤（相对于未暴露组：调整后的RR，1.23；95%CI，0.52-2.48），甲氨蝶呤（调整后的RR，0.48；95%CI，0.03-2.12），TNF-α拮抗剂（调整后的RR，1.28；95%CI，0.73-2.10）及非TNF靶向生物制剂（调整后的RR，0.62；95%CI，0.03-2.74）的关联。敏感性分析。将分析限于父亲-母亲-新生儿三重组合时，观察到相似的结果（表2）。在调整父亲的年龄、种族，母亲的年龄、种族以及是否存在免疫介导的炎性疾病和多胎妊娠因素后，父亲暴露于硫嘌呤、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂和非TNF靶向生物制剂与重大先天畸形风险增加无关。父系接受联合治疗与重大先天畸形的风险增加亦无关（调整后的RR，1.43；95%CI，0.61-2.78）。尽管在研究所处的时期，新生儿重大先天畸形的总体风险略有升高（2005-2009年，<2.5%；2010-2014，3.5%；2015-2018，4.7%），但新生儿重大先天畸形在父亲暴露与非暴露组并无显著差异。 表2. 围育期父亲药物暴露状态对新生儿重大先天畸形的风险（父亲-新生儿组合）。

NR，未报道。模型1依据父亲年龄、种族进行了调整，模型2在父-母-新生儿三重组合的亚组中依据父亲年龄、种族，母亲年龄、种族、存在免疫介导的炎症性疾病、多胎妊娠因素进行了调整。b据OptumLabs策略，该值被有意抑制，未调整后相对风险度未报道。 3 次要结局早产总体而言，有7.3％的新生儿早产。围育期未暴露与暴露于免疫抑制或生物制剂的父亲其后代早产率相当（7.3％ vs. 7.4％）。表3按暴露类型详细列出了早产的发生率，并报告了父亲不同药物暴露类型引起的未经调整和调整后的风险。父亲暴露于任何免疫抑制或生物制剂与早产之间没有显著关联。具体而言，未观察到硫嘌呤（调整后的RR，1.12；95％CI，0.80-1.52），甲氨蝶呤（调整后的RR，0.49；95％CI，0.20-0.98），TNF-α拮抗剂（调整后的RR，1.10；95％CI，0.87-1.37）和非TNF靶向生物制剂（调整后RR，0.72；95％CI，0.31-1.36）与早产之间的关联。暴露于联合疗法也与早产风险增加无关（早产患病率为7.5％；调整后的RR为1.02；95％CI为0.60-1.59）。将分析仅限于父亲-母亲-新生儿三重组合时，观察到了相似的结果（表3）。在研究所处的时期，新生儿早产的总体风险略有下降（2005-2009年，9.4％；2010-2014年，8.2％；2015-2018年，3.6％），新生儿早产率在父亲暴露组（免疫抑制或生物制剂）与非暴露组之间并无显著差异。 表3. 围育期父亲药物暴露状态对新生儿早产的风险（父亲-新生儿组合）。

NR，未报道。b低出生体重总体而言，有4.3％的新生儿出生体重低，与育期未暴露于免疫抑制或生物制剂的父亲所育的新生儿（4.2％）相比，暴露组父亲所育新生儿（4.4％）的低出生体重率与之相当。表4列出了不同暴露类型的低出生体重的发生率，以及根据不同的父亲用药类型调整和未调整风险值。父亲暴露于免疫抑制剂或生物制剂与早产之间没有显著关联。具体而言，暴露于硫嘌呤（调整后RR，1.15；95％CI，0.73-1.72），甲氨蝶呤（调整后的RR，0.68; 95％CI，0.25-1.46），TNF-α拮抗剂（调整后的RR，1.10；95％CI（0.81-1.47）和非TNF靶向生物制剂（调整后的RR，0.70；95％CI，0.22-1.62）与低出生体重风险无关。接受联合疗法也与低出生体重的风险增加无关（低出生体重患病率为5.1％；调整后的RR为1.20；95％CI为0.63-2.06）。将分析仅限于父亲-母亲-新生儿三元组，观察到相似的结果（表4）。在研究所处的时期，低出生体重风险整体有所降低（2005-2009年，5.8％；2010-2014年，5.0％；689 2015-2018年，1.6％），父亲暴露组与未暴露组的风险无明显差异。 表4. 围育期父亲药物暴露状态对新生儿低出生体重的风险（父亲-新生儿组合）。

NR，未报道。b

讨论

虽然已有一些研究报道患有IMIDs的女性患者暴露于免疫抑制剂和/或生物制剂对新生儿出生结局是安全的，但鲜有父亲暴露对新生儿影响的研究。在这项大型研究中，我们纳入了成对的父亲-新生儿（以及约三分之二的父-母-新生儿三元组），观测了患有IMIDs的准父亲在围育期暴露于免疫抑制或生物制剂对新生儿结局的影响。首先，我们证实了先前的观察结果，父亲暴露于传统免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫嘌呤）或TNF-α拮抗剂时，新生儿重大先天畸形、早产、低出生体重的风险并没有增加。其次，我们观察到父亲暴露于非TNF靶向的生物制剂与新生儿不良结局之间亦没有关联。总体而言，这些发现对于有IMIDs的准父母而言是非常令人欣慰的，因为IMID的治疗药物治疗似乎并不增加重大不良出生结局的风险。这一发现弥补了重要的空白，支持备育准父亲坚持药物治疗不中断。 1 围育期，准父亲暴露于硫嘌呤和甲氨蝶呤对新生儿的影响临床前研究提示免疫抑制剂和生物制剂可能影响男性生殖力并介导致畸性。在小鼠当中的研究发现，巯嘌呤的暴露与隐匿性精子损害、较高的胚胎吸收率及自然流产有关。甲氨蝶呤与可逆性少精症、精子产生异常及细胞毒性改变有关。然而，既往在人群当中的研究发现，父亲的免疫抑制和/或生物制剂暴露对不良新生儿结局并未造成具有临床意义的差异。在丹麦的一项全国队列研究中，研究人员发现，父亲暴露于硫嘌呤（n = 699）或甲氨蝶呤（n = 193），与未暴露的对照组相比，新生儿不良出生结局（重大异常、早产、小于胎龄儿）的风险并未增加。同样，在一项前瞻性研究中，115名父亲暴露于硫嘌呤的新生儿先天性异常发生率没有显著差异，尽管选择性终止妊娠和自然流产的比率更高。我们的研究证实了先前的发现，即在围育期，准父亲暴露于硫嘌呤和甲氨蝶呤是安全的。 2 围育期，准父亲暴露于TNF-α拮抗剂对新生儿的影响对于备育的男性而言，使用生物制剂的安全性如何既往并不清楚。有3项研究共纳入了不到100例的暴露于TNF-α拮抗剂的男性患者，未发现与先天异常风险增加之间的关联。在一项丹麦全国范围的队列研究中，纳入了372位暴露于TNF-α拮抗剂的男性，发现暴露于TNF-a拮抗剂的男性的后代出现小于胎龄儿的风险是1.7倍，尽管在统计学上差异并不显著（95％CI，0.94-3.09）；没有观察到先天性畸形或早产的风险增加。在本项研究中，有1082名准父亲在育前后暴露于TNF-α拮抗剂，我们发现重大先天畸形、早产和低出生体重的可能性并没有增加。 3 围育期，准父亲暴露于非TNF靶向生物制剂对新生儿的影响我们的研究是最早评估父亲暴露于非TNF靶向生物制剂（尤其是ustekinumab和vedolizumab）对新生儿出生结局的研究之一。Vedolizumab对精子质量没有影响，精子质量是男性生育力的标准替代指标。尚无关于ustekinumab对精子产生和男性生育力影响的公开数据。与TNF-α拮抗剂相似，我们没有观察到重大先天畸形、早产和低出生体重的风险增加。系统评价发现，与TNF-α拮抗剂和vedolizumab相比，孕妇暴露于ustekinumab可能与重大先天畸形的风险略高有关。但是，ustekinumab暴露引起的重大先天畸形的发生率为5％，与未暴露者的严重畸形的风险相似。

本研究有几个独特的优势，包括（1）创新地使用行政理赔数据库来识别关联的父亲-新生儿二元组和父-母-新生儿三元组的子集，（2）通过检查是否继续按方抓药（及英夫利昔单抗和vedolizumab输注）来评估围育期药物暴露情况，而不是仅仅依靠处方，（3）使用可靠方法（基于有效的行政理赔）来识别重大先天畸形和其他不良出生结局。重大先天性畸形、早产和低出生体重的发生率与普通人群中观察到的发生率非常相似。然而，本研究也有重要的局限性。首先，尽管我们的方法能够识别重大先天性畸形和其他不良的出生结局，但可能会对某些结局进行错误分类；但是，我们认为任何错误分类都是无差别的。其次，本研究没有评估父亲IMIDs疾病活动或母亲药物暴露对不良分娩风险的影响。然而，这些并不是真正的混杂因素，因为这些因素不会同时影响父亲暴露和新生儿结局。我们只关注了活产的出生结局，无法检验孕育期准父亲接受药物治疗对死产、流产、生育风险的潜在影响。本研究不能解释父母吸烟或饮酒的风险。我们的队列种族多样性有限。最后，所处方的药物不一定等于孕育时的药物实际摄入量。

结论

总之，我们使用大型行政索赔数据库中关联的父子对，进行了一项回顾性队列研究，共纳入了7453名患有IMIDs的准父亲。研究证实在育期准父亲暴露于传统免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤、硫嘌呤）或生物制剂（包括TNF-α拮抗剂和非TNF靶向生物制剂）不会增加后代发生重大先天性畸形、早产或低出生体重的风险。这些发现填补了男性介导的致畸性的重要证据空白。未来有必要进行进一步评估，研究父亲和母亲暴露于非TNF靶向生物制剂和靶向小分子抑制剂对新生儿结局的影响。

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