随机分配至产前类固醇抢救过程的婴儿的肺功能和结局
1俄勒冈州健康与科学大学儿科新生儿科，俄勒冈州波特兰
2佛罗里达州彭萨科拉圣心医院儿科
3俄勒冈健康与科学大学公共卫生与预防医学，俄勒冈州波特兰
4南加州大学凯克医学院儿科
一致
俄勒冈健康科学大学儿科新生儿科，医学博士，医学博士，医学博士Cindy McEvoy，俄勒冈州波特兰，SW盖恩斯路707号（CDRC-P），俄勒冈州97239。
电子邮件：[email protected]
资金信息
美国国家心肺血液研究所，批准号：R01 HL105447；美国肺脏协会；国家转化科学促进中心，授权号：UL 1 TR000128
1 |介绍妊娠24至34周之间有早产风险的妇女，单疗程的类固醇激素是治疗的标准，可显着降低死亡率和呼吸窘迫综合征（RDS）。1,2在分娩前至少24小时但在分娩后7天之内给药1,2，但这通常是
临床试验注册：临床试验注册中心，注册号NCT00669383，clinicaltrials.gov
很难计时。AS重复课程的有效性和安全性仍然是一个争论的话题。3-8
随机数据显示，早产儿每周一次AS的疗程可能会改善肺功能结果。4,5一项荟萃分析比较了一次重复疗程和AS疗程显示，重复疗程减少了新生儿肺部疾病的发生和严重程度，但在某些试验中，therewasa降低了出生体重.9因此，重复AS治疗后仍存在可能的危害，尤其是在生长减少（包括肺生长）和长期神经发育结局方面。10生长迟缓和肺结构变化
小儿肺科。2017; 9999：1-8。 wileyonlinelibrary.com/journal/ppul©2017 Wiley Periodicals，Inc. |版权所有。 1个
在高剂量AS治疗后的动物模型中已显示出11,12。我们报道了AS与安慰剂的单次抢救过程（给予在AS初始过程后≥14天仍怀孕的孕妇）显着提高了在72内测得的呼吸顺应性年龄h并降低了新生儿的氧气需求。13这些结果为多中心试验（n = 558新生儿）的发现提供了生理基础，该试验记录了在女性怀胎的新生儿中，复合发病率和RDS显着降低，而短期风险并未明显增加。 14尽管每周一次/重复AS疗法的多个大型试验已经报告了它们的生长和神经发育随访数据[7-9]，但关于单一AS病程的相对风险和获益的数据尚不足。此外，还没有评估AS抢救过程对1-2岁校正年龄婴儿的肺功能和临床呼吸结果的影响。
本研究的目的是在校正后的1-2岁年龄的原始队列中获得母亲的随访肺功能测试和临床呼吸结果，其母亲被随机分配到AS与安慰剂的单一抢救过程中。我们假设母亲接受AS抢救的婴儿与母亲接受安慰剂的婴儿在肺功能和临床呼吸方面具有可比性。
2 |方法
2.1 |资格标准先前已经描述了原始的随机安慰剂对照试验的纳入标准。13简而言之，将妊娠26至<34周，未在AS初次接种后≥14天分娩且有早产风险的孕妇随机分配到AS相对于安慰剂的单次抢救过程。排除标准包括：大于双胎妊娠，胰岛素依赖型糖尿病，临床绒毛膜羊膜炎，胎儿或染色体异常，妊娠<24周的首次AS病程，妊娠期间长期使用类固醇激素。这项研究是在俄勒冈健康与科学大学（OHSU）（俄勒冈州波特兰）的新生儿重症监护室和圣心医院（佛罗里达州彭萨科拉）进行的。随机分组是根据给药的胎龄（≤28vs妊娠 28周）和多次妊娠进行的。该研究得到了各自机构审查委员会的批准，并获得了每位入组患者的知情同意。该研究已在Clinicaltrials.gov上注册[注册号NCT00669383]。随访包括临床呼吸结果评估和肺功能测试。所有可利用的幸存者都有资格在校正后的1-2岁进行随访，并向父母/初级保健接受者进行了标准化的呼吸问卷调查。由于佛罗里达州彭萨科拉市没有设备，居住在俄勒冈州波特兰地区的幸存者有资格接受随访肺功能测试。
2.2 |学习规划这是一项随机，双盲，安慰剂对照试验的呼吸随访。孕妇被分配到“营救”
“ AS”组接受一个AS疗程（两次24 mg的倍他米松肌肉注射[Celestone Soluspan，Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ]间隔24小时）。分配给“安慰剂”组的患者接受了两剂在外观上与倍他米松相同的安慰剂。13使用随机对照表进行组分配。一名工作人员的药剂师在每个机构中进行了随机分组并研究药物的制备，所有患者，研究者和护理提供者均未意识到治疗方案的分配。 主要结果是比较两组出生后72小时内的肺功能。次要结果包括在校正年龄的1-2岁时比较两组的后续肺功能测试和评估临床呼吸系统结果。所有结局均按治疗组分配情况进行评估。
2.3 |测量为了评估临床呼吸结果，病史和标准呼吸调查问卷15，是从所有年龄在1-2岁的幸存者的父母/初级保健接受者那里获得的。 临床呼吸结果包括：喘息的发生率，医生诊断的哮喘，呼吸道合胞病毒（RSV）感染，呼吸道再入，使用支气管扩张药和其他改善肺部症状的呼吸道药物。
肺功能测试（PFT）在OHSU的婴儿肺功能实验室进行。在尝试测试之前，居住在俄勒冈州波特兰市内的合格幸存者必须至少有3周没有呼吸道感染或喘息发作。在PFT中，获得了病史和体格信息，并记录了婴儿的呼吸史细节，包括当前的药物治疗和已知的过敏反应。在获得单独同意后，将婴儿用水合氯醛镇静（50-60 mg / kg口服）。他们安静地睡着时仰卧学习。获得婴儿的身长，体重和头围，并将其转换为适当的z得分。16在校正的1-2岁年龄段，测量潮气量，呼吸顺应性（Crs）和功能残余容量（FRC）。电脑化婴儿肺功能推车（SensorMedics 2600，SensorMedics Inc.，加利福尼亚州约巴林达）。在婴儿通过连接到三通阀的面罩呼吸时获得测量值。Crs是通过单呼吸闭塞技术获得的，而FRC是通过氮气冲洗方法获得的。13,17-22。所有测量均由同一技术人员进行，并且由主要研究人员进行了仔细阅读。
如前所述，通过流量信号的数字积分来计算潮气量。18,22简而言之，至少要收集12个流量环，吸气量和呼气量在15％以内，以估算潮气量。18,22呼吸阻塞技术[17,18,20–23]在吸气结束时短暂阻塞气道，直到观察到气道压力平台并调用Hering Breuer反射。确定了被动流量曲线的线性部分，并确定了
绘制回归线以获得最佳拟合。从流量和体积轴上的截距，计算出呼吸系统顺应性。验收标准包括：（1）呼气末基线稳定； （2）平台压力持续> 100毫秒； （3）平台压力变化<±0.125 cm H2O; （4）通过目测检查可接受的流量曲线，并识别出线性数据段； （5）接受至少十次呼吸，变异系数<20％.13,24
对于氮气冲洗技术，在两个已知的体积上进行了19,20,25–27的校准，并在特定流速下为系统构建了一条校准线，该校准线用于将冲洗出的氮气与婴儿的FRC相关联。该系统校正了死区，并将FRC校正到了体温，压力和水饱和条件。验收标准包括：（1）婴儿仰卧，安静地入睡； （2）在期满时开始的测试； （3）追踪过程中没有泄漏的证据
冲刷; （4）一致的追踪； （5）至少三项测量的变异系数<10％.13,24
2.4 |统计方法首先通过两尾独立样本学生t检验或在适当情况下的Wilcoxon 2样本检验（数据非正态分布）分析两组之间连续变量的差异。在适当的情况下，通过卡方检验和费舍尔精确检验对分类变量进行了评估。除非另有说明，否则数据以平均值±SD表示。
与最初的随机对照试验（RCT）一样，统计分析均涉及意向性治疗。在我们的原始研究中，对结果进行了调整，包括出生时的胎龄，双胎妊娠，母亲吸烟史，胎膜破裂和妊娠糖尿病，因为这些是最初关注的指标。13
图1研究参与者的随机化，治疗和随访概述。抢救性AS组和安慰剂组中的一些患者没有进行PFT测量，因为父母拒绝了镇静或由于不能满足接受测试标准[13,24]。 AS，产前类固醇； PFT，肺功能检查；上海圣心医院
目前的研究是使用连续线性变量的混合线性模型和分类变量的广义估计方程（GEE）对两组之间的后续肺功能测试和临床呼吸结果进行比较。28,29独立性），并允许调整其他协变量和潜在的混杂因素。28,29我们的模型包括随访研究中校正的年龄，研究中的体长和哮喘家族史（定义为哮喘的阳性史）。母亲或父亲）。一次将这些协变量引入模型，并检查其统计显着性和/或它们对急救剂量与每个结局之间关系的影响。为了说明双胞胎之间的相关性，混合线性建模将族作为随机效应纳入其中，并指定了可交换的相关矩阵。 GEE包括兄弟姐妹，作为对家庭的重复测量，并指定了可交换的相关结构。我们将SPSS for Windows（版本22.0，Chicago，IL）和SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行了分析。
对于我们最初的RCT（主要结局），我们估计要显示两组之间的Crs差异约30％，我们需要研究每组约40例妊娠，以拒绝具有0.75的I型错误和0的无效假设。功效为80％。13对于当前的后续研究（次级结果），事后功效分析估计该研究具有80％的功效（α= 0.05），可检测出两组之间Crs的30％差异。
3 |结果
共有44名56名婴儿的母亲被随机分配到AS的抢救过程中，而41名57名婴儿的母亲被随机分配到安慰剂中。前八名患者是在圣心医院招募的，其余八名患者
OHSU招募的患者。安慰剂组中没有一个婴儿的新生儿数据，因此有56例婴儿与56例婴儿可用于初始住院分析。13在我们的原始研究中，我们报告两组之间母婴特征或生存率均无显着差异，与安慰剂组相比，根据挽救史有更多的母亲吸烟史（25％vs 5％，P <0.05）。救援组和安慰剂组之间的双胎妊娠（27％vs 39％），平均出生体重（1806 vs 1830 g）或出生时的平均胎龄（31.9 vs 32.3周）没有显着差异。13如先前报道，救援组中的13名婴儿在72 h内Crs显着增加，并且与安慰剂组相比，救援组中需要≥30％或≥40％氧气的患者明显减少（P <0.05）。需要表面活性剂的婴儿没有显着差异（急救组为27％，安慰剂组为39％）。抢救中的三名患者和安慰剂组中的四名患者发生了支气管肺发育不良（BPD）。救援组有1例新生儿死亡和1例新生儿后死亡。因此，有110名幸存者（其中54名被随机分配以挽救AS，56名被分配给安慰剂）有资格在1-2岁时通过呼吸问卷对临床呼吸结果进行评估。我们对这些患者中的87％进行了随访（图1）。由于物理位置的原因，有13例患者不符合PFT的表现（随访PFT只能在OHSU进行），而有97例患者符合PFT的条件。我们能够对这些患者中的77％进行随访PFT（图1）。随访时研究的患者和未研究者之间的基线人口统计学无显着差异。
两组之间的婴儿特征包括校正后的年龄，研究时的长度，体重，头围，种族，orgenderender。安慰剂组哮喘阳性家族史更为普遍（3％vs 22％，P <0.05）（表1）。两组的平均体重均为10.6 kg，长度为78 cm。两组之间的长度，体重或头围的z得分没有显着差异16（表1）。
历史。
抢救性AS的平均纠正年龄为18.8个月，安慰剂组的平均纠正年龄为16.6个月（中位数分别为13.1个月和13.0个月）。在40例急救和35例安慰剂患者中进行了PFT测量，一些婴儿没有进行PFT测量，因为父母拒绝了镇静作用或无法满足接受测试标准（图1）。13,24表2显示了随访PFT数据。两组之间的潮气量，总Crs或Crs / kg以及总FRC或FRC / kg均无显着差异。在考虑了双胞胎之间的相关性并使用混合线性建模来调整以下因素的潜在混杂因素后，这些差异仍然不显着： 研究时长，研究时校正年龄和哮喘家族史。抢救性AS组的婴儿的平均总FRC为249.4 mL，而安慰剂组为246.2 mL（差异95％CI调整为-15.45至38.20； P = 0.37）（表2）。图2显示了与研究时婴儿体长有关的总FRC的单独测量值。
1-2岁时，抢救性AS组的49例患者（91％）和安慰剂组的47例患者（84％）能够获得临床呼吸结果。在喘息，RSV感染，医生诊断的哮喘，呼吸再入以及使用支气管扩张药或其他呼吸道药物（吸入和口服皮质类固醇）的发作期间，我们发现救援组和安慰剂组之间无显着差异（表3）。 在考虑了双胞胎之间的相关性并使用GEE调整研究时校正年龄和哮喘家族史的重要混杂变量后，这些差异仍然不显着（表3）。
4 |讨论这项后续研究表明，在校正后的1-2岁年龄段中，随机分配到AS与安慰剂的单一抢救过程中的孕妇所生婴儿的PFT（潮气量，呼吸顺应性或功能残余能力）无差异。两组之间的临床呼吸结果（通过标准呼吸问卷进行评估）也没有显着差异。
我们最初的研究是一项随机，双盲，安慰剂对照的试验，但是我们认识到一些局限性。早产很难预测，但是我们有73.5％的患者在
≤34周，有88％的人接受了整个疗程的药物治疗。13
图2肺功能测试时，总FRC（mL）对长度（cm）的关系图。提供了随机分组以挽救产前类固醇（空心圆）与安慰剂（实心三角形）的婴儿队列中的个体数据。通过混合线性模型对两组进行PFT校正后的体长，PFT校正后的年龄和哮喘家族史进行校正后，两组的总FRC差异均无统计学意义（P = 0.37）。
缩略语：FRC，功能剩余容量； PFT，肺功能检查
我们最初的研究旨在检测出生时肺功能测试（主要结局）的差异，因此评估随访PFT和其他临床呼吸结局可能需要更大的样本量。通过使用随机，安慰剂对照的研究设计，我们限制了潜在的混杂因素，如母亲和分娩因素，产后生长和环境因素。评估结果对治疗组分配不知情，从而消除了预期偏差的任何可能性。抢救中婴儿的平均校正年龄为18.8个月，而安慰剂组为16.6个月。但是，两组之间的中位年龄和婴儿身高在两组之间非常相似，因此年龄不太可能混淆我们的结果。同样，我们通过对年龄，哮喘发作时间和哮喘家族史的校正来调整我们的随访PFT /临床呼吸结局，以调整双胞胎与可能的混淆之间的相关性。最后，我们没有包括对
a根据双胞胎，研究调查表上的校正年龄和哮喘家族史之间的相关性进行调整（广义估计方程式）。
b未经调整的优势比和P值，因为模型无法针对这些变量收敛。
外周气道功能。这将需要包括在以后的研究中。
胎儿猴子在妊娠中期接受高剂量糖皮质激素暴露后足月可观察到生长迟缓和肺结构的变化。11,12这导致足月较小的肺中肺泡含量减少。11,12在早产绵羊中，重复课程产前糖皮质激素的增加与肺泡容量增加和肺泡数值密度降低相关。30在人类中，只有很少的随机研究报告了单次AS治疗后的随访PFTs [31-33]，我们是第一个报告随访的人。一次AS与安慰剂抢救后的婴儿PFT和临床呼吸结果。与安慰剂相比，单次AS治疗后6岁以上31岁和10-12岁32岁的儿童，肺生长正常，PFT（肺活量和呼气流量）无差异。对一项AS疗程的随机试验进行的30年随访显示，各组之间的肺活量测定（肺活量和呼气流量）没有差异。33我们在1-2年时观察到的潮气量，Crs和FRC相当，母亲被随机分配至AS的抢救过程与安慰剂的婴儿之间的差异与这些研究一致，并表明抢救过程与对肺生长/肺功能的不良影响无关。
肺功能的测量已用于量化新生儿对包括AS疗法在内的不同治疗干预措施的反应。13,20,21,27对人和动物模型的研究表明，使用AS给药后，呼吸顺应性和肺活量得到改善。17,19 ，34分娩后1周内给予一个疗程的AS可使Crs和FRC显着增加约50％。1,2,19我们报道了在出生后72小时内Crs显着增加（20-30％），并且降低了婴儿的需氧量母亲被随机分配至接受AS和安慰剂的抢救过程的新生儿。13我们最近还报告说，从新生儿重症监护室出院时（平均月经后36周），Crs或FRC在两组之间无显着差异。抢救性AS组患者与安慰剂组比较。35我们目前的PFT结果扩展了出院时的这些早期结果，表明AS的抢救过程似乎对Crs具有一定的时效，并且不会对1-2岁的婴儿肺功能检查产生不利影响。但是，已知AS会诱导级联/数量的蛋白质
可能具有未知的长期作用，因此需要继续随访。2,3
抢救性AS组与安慰剂组之间的临床呼吸结果（包括喘息发作，医生诊断的哮喘，RSV感染，呼吸再入以及使用支气管扩张药或其他呼吸道药物）无显着差异。我们的发现与其他随机研究一致，表明直到2-3岁时，喘息发作[7,8,36]或住院再入院情况[7,8,36,37]均无显着差异，尽管他们的报告侧重于神经发育结果。这些既往研究未报告婴儿PFTs，也未将患者随机分配至每周一次/重复的倍他米松与安慰剂7,8,37疗程或一次抢救剂量的倍他米松与安慰剂比较。36我们的研究结果在潮气量，Crs或1-2岁的FRC（次要结果）可能是由于样本量相对较小，或者所用技术不够灵敏，无法显示出真正的差异。然而，我们的研究结果可能表明，与安慰剂相比，抢救性AS组在72小时内观察到的Crs升高是有时间限制的（AS诱导表面活性剂的有益作用消失了），并且这种改善不再存在。 1-2年。尽管救援组在出生后72小时内测量到的Crs升高，但此时两组之间的FRC并无差异。由于所有婴儿在随机分组之前均已接受了一次AS初始疗程，因此这支持了FRC测量结果反映AS对结构性肺部改变具有长期影响的前提[13,35]。这与人肺的体外研究一致外植体证明，去除AS后7天，AS的生化作用开始降低，尽管相应的结构变化仍然存在。38我们使用了氮冲洗技术，该技术可测量与气道连通的空气。从历史上看，通过氮气冲洗和氦气稀释进行的FRC测量可得出可比的结果，25并且我们的值在以前的研究中指出的范围内。26,39,40我们没有测量周围气道功能/强制呼气流量，因为胸腔容积迅速增大研究开始时，我们机构尚无腹部压缩技术。尽管目前尚无法用于临床，但测量一氧化碳41的肺弥散能力可能会提高我们在随访中检测两组患者之间差异的能力。
5 |结论AS和安慰剂的单一抢救过程在72小时内可显着增加新生儿的Crs并降低新生儿的氧气需求，而不会对1-2岁的肺功能测试或临床呼吸结果产生不利影响。这些是评估重复AS治疗的风险和益处的重要数据。需要对肺，生长和神经发育结果进行长期随访研究。
致谢
数据安全监控委员会成员：医学博士罗伯特·斯坦纳（Robert Steiner）和博士梅兰妮·吉林汉姆（Melanie Gillingham）。我们的研究得到了由美国国家转化科学促进中心（UL1TR000128）资助的俄勒冈州临床与转化研究所的支持；美国国家心肺血液研究所（NHLBI）R01 HL105447;和美国肺脏协会。内容仅由作者承担，并不一定代表美国国立卫生研究院的正式观点。作者要感谢新生儿科医生，儿科医生，妇产科医生，新生儿研究员以及我们的新生儿重症监护室的工作人员与研究的合作。我们也感谢参加这项研究的父母和婴儿。作者没有与本文相关的财务关系要披露。
利益冲突
作者没有利益冲突要披露。
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