母体发热是不是硬膜外分娩镇痛的锅？
硬膜外分娩镇痛与母体温度逐渐升高之间的关系最早由Fusi于1989年首次发文报道，虽然硬膜外镇痛作为孕妇体温升高的原因最初受到质疑，但其后一些观察性研究和随机对照研究都支持这种关联。尽管硬膜外分娩镇痛与母体发热存在相关性，但却无法证实两者存在直接或必然关系，其确切机制亦无定论。接受硬膜外镇痛的产妇发热率差异很大，在11%~33%之间，但造成这种差异的原因并不清楚。由于发热对产妇和胎儿的不良影响，这一并发症引起了临床医生的广泛关注。本文将对硬膜外镇痛相关母体发热（ERMF）发生的可能机制及对母婴的影响作一综述。
1ERMF的可能机制
ERMF与感染
直觉上，感染似乎是最有可能引发ERMF的原因。宫腔感染、绒毛膜羊膜炎可致产妇发热，硬膜外镇痛可能延长产程并增加阴道检查的次数，从而增加感染的可能性。尽管绒毛膜羊膜炎的确切发生率有所不同，但ERMF的患病率显然超过了其发生率。更具说服力的是，对硬膜外分娩镇痛相关产时发热的产妇进行胎盘组织学检查及血液培养未发现微生物。预防性使用广谱头孢菌素抗感染治疗未能减少ERMF的发生。但最近的一项包含37,786名产妇的回顾性队列研究显示，接受硬膜外分娩镇痛的足月初产妇组织学绒毛膜羊膜炎发生率更高，新生儿感染风险也更高。
ERMF与体温调节功能改变
正常体温的维持有赖于机体产热和散热的动态平衡。正常分娩时疼痛、子宫收缩、骨骼肌运动都使产热增加；而出汗、过度通气则有助于散热，两者协调平衡以维持机体的正常体温。硬膜外分娩镇痛可能干扰了下丘脑体温调节中枢对冷热的反应，使产热增加。硬膜外麻醉后产妇寒颤的发生率更高，导致产热进一步增加。分娩镇痛的产妇，由于疼痛缓解而减少过度通气，使散热减少。而且硬膜外分娩镇痛可通过阻滞交感神经，在引起阻滞平面以下血管扩张的同时，使阻滞平面以上的血管代偿性收缩，使散热减少。另外，有研究显示，硬膜外阻滞可通过增加体温调节性出汗的阈值来改变对体温的调节反应，从而使散热减少。上述改变的综合效应可导致产热和散热的平衡失调，产热多而散热少，从而使产妇体温升高。
ERMF与无菌性炎症
无菌性炎症反应机制是目前的主流观点。认为，ERMF的发生与病原微生物感染无关，而是通过某种机制激活了母体潜在的炎症反应应答，从而引起产妇发热。有研究结果表明，产妇接受硬膜外分娩镇痛后，促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）水平明显升高。ERMF的发生与无菌性炎症有关的最令人信服的证据可能是通过母体给予大剂量甲基强的松龙可以几乎完全抑制这种炎症。同样，Wang等人在硬膜外使用小剂量地塞米松也可抑制产妇发热，同时降低产妇血浆IL-6水平。然而，尽管糖皮质激素的使用可以降低ERMF的发生率，但新生儿无症状菌血症的发生率却增加了。
妊娠及分娩与炎症状态
妊娠是一个特殊的生理状态，妊娠时免疫系统的变化在许多方面与机体应对无菌性炎症时的免疫反应高度相似，如T细胞增殖减少、自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性降低等。多项研究均提示，自然分娩时体内炎症因子的表达增加，而妊娠期胎盘/蜕膜组织和滋养层等非淋巴组织是细胞因子生成的位点。在围产期，由于炎症因子及其他多重免疫调节分子的产生增加，即使母体并没有感染征象，胎膜和蜕膜上的白细胞和炎性因子仍表现出增加的趋势。同时，基因分析显示在足月自然分娩的产妇中，即使无绒毛膜羊膜炎的病理学证据支持，其绒毛膜羊膜组织中炎症控制基因仍表达上调，而这种炎症信号在其全血基因分析中却并不明显。此外，分娩这一生理过程似乎也在母体发热这一现象中发挥着影响。在临床实践中发现，相对于接受硬膜外分娩镇痛的产妇而言，接受椎管内麻醉行择期剖腹产的产妇几乎不发生母体发热，这在某种程度上提示ERMF的发生发展与产程发展及分娩过程存在关联。已有研究发现，宫口＜6cm的活跃期产妇血液中的中性粒细胞、IL-6和IL-10的浓度比尚在潜伏期的产妇高。以上研究提示妊娠及分娩过程中特殊的炎症反应变化可能是ERMF的发生发展的机制之一。
硬膜外穿刺置管与炎症反应触发
硬膜外穿刺是一种侵入性操作。既往研究表明，精神压力和局部手术创伤与临床相关的炎症和细胞因子释放有关。但仅靠硬膜外穿刺针和导管的置入而触发与ERMF相关的炎症反应，尚缺乏相关研究证据支持。一项对硬膜外麻醉下行矫形手术患者的研究中发现，硬膜外腔置管后中性粒细胞的凋亡受到抑制，全身炎性细胞因子释放，但释放的细胞因子的数量级并不足以引起全身性炎症反应。因此硬膜外分娩镇痛操作与ERMF相关全身炎症反应的关系仍需要进一步研究来阐释。
分娩镇痛常用药物与炎症反应
阿片类药物Douma人等对比了硬膜外分娩镇痛、瑞芬太尼静脉镇痛和无镇痛对照组产妇的发热率后发现，硬膜外组产妇发热率显著增加，而瑞芬太尼并不增加产妇的发热率。Gross JB等人的研究也显示，静脉应用阿片类药物纳布啡的产妇发热率与无镇痛对照组相似，而硬膜外镇痛组发热率显著升高。在男性健康志愿者中，静脉注射芬太尼可抑制由热原IL-2引发的发热反应。另一项研究同样显示，无论产妇在硬膜外镇痛时是否使用阿片类药物，ERMF同样发生，而另一组仅接受胃肠外阿片类药物镇痛的产妇体温并不升高。以上研究都提示，阿片类药物与ERMF相关的依据不足。
局部麻醉药局部麻醉药是硬膜外分娩镇痛的常规用药组成部分，大多数研究报道ERMF发生在硬膜外镇痛发作后6小时内，硬膜外镇痛开始后温度逐渐升高。该时间范围与局部麻醉药引起的药理作用和/或RNA转录的变化相一致，提示局部麻醉药在ERMF的发生中扮演重要角色。
分娩镇痛中常用的局麻药有布比卡因和罗哌卡因。硬膜外使用不同的局部麻醉药对产时发热影响不同，这可能与不同局部麻醉药对炎症的刺激程度有关。一项回顾性队列研究比较了0.08% 罗哌卡因和0.06%左旋布比卡因用于硬膜外分娩镇痛，发现罗哌卡因组产妇发热率明显低于左旋布比卡因组。另一项回顾性研究比较了不同浓度罗哌卡因（0.075% 对0.1%）椎管内分娩镇痛对母体产时发热、IL-6、TNF-α的影响。结果表明，低浓度罗哌卡因组产妇的母体发热率较低，IL-6和TNF-α的浓度也更低。临床常规剂量的布比卡因经硬膜外腔注入后，一部分会经硬膜外血管吸收进入体循环。布比卡因可通过诸如电子链功能失调、抑制线粒体能量代谢、过度氧化应激等机制引起线粒体损伤和细胞损伤。线粒体损伤释放的的活性氧可激活炎症因子（如IL-1β和IL-18等）的成熟，还可诱导其他产热细胞因子的产生。而受损的细胞可释放出一种称为“警戒素”的分子，其可以刺激免疫细胞产生致热原。有研究显示，剖宫产术后皮下给予布比卡因与伤口中抗炎细胞因子IL-10的减少和促炎介质P物质的增加有关。在大鼠骨骼肌注射局部麻醉剂可使IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子表达增加。近期的研究表明，ERMF与布比卡因扰乱单核细胞对抗热原IL-1ra的释放受损有关。Wohlrab.P等人认为，罗哌卡因通过不同的信号通路导致细胞损伤和死亡，各种促炎反应累加起来最终导致发热。Sultan等人认为，局部麻醉药可能通过免疫调节和细胞损伤触发ERMF。
其他药物右美托咪定是一种高度选择性的2-肾上腺素能受体激动剂，除具有镇静、镇痛和抗焦虑作用外，越来越多的研究发现其可减轻炎症反应。近年来，有研究者将右美托咪定取代阿片类药物应用于椎管内分娩镇痛，取得了良好的镇痛效果。最近的一项研究显示，硬膜外镇痛加用右美托咪定较单独使用罗哌卡因产时发热率降低。其减轻炎症及减少发热的作用尚有待进一步研究。3ERMF对母婴的影响
ERMF对产妇的影响
产妇发热后可出现心率增快、心输出量增加，母体基础代谢率升高，体内酸性代谢产物增加。加上妊娠期本身的生理改变，孕妇肺功能残气量减少20%~30%，氧储备能力明显减少，发热时氧耗进一步增加，更易引起机体酸碱失衡和电解质紊乱。由于硬膜外相关产时发热几乎无法与感染引起的发热相鉴别，因此产时发热会增加感染排查性检查，如血培养、宫腔拭子培养以及胎盘病理检查等。产妇也更容易接受抗生素治疗或接受剖宫产手术。
ERMF对新生儿的影响
产时体温升高与新生儿不良结局风险增加有关。不良结局包括新生儿败血症、1分钟Apgar评分低、脐动脉pH＜7.1、抗生素使用增加和住院时间延长等。更引人关注的是，Sara等人的荟萃分析显示，任何原因引起的分娩期发热均与新生儿脑损伤有关。
宫内炎症可以导致胎儿脑部炎症和神经毒性。Kovo等人发现，胎儿酸中毒的风险与胎盘炎症程度相关。动物实验显示，暴露于母体炎症中的小鼠，其大脑中肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达显著增加，并且皮质培养物中的树突状细胞数量减少。该实验表明，即使在低水平且没有感染的情况下，宫内炎症也会对足月胎儿的神经元健康产生不利影响。Segal等人建立了足月妊娠大鼠非感染性炎症发热模型，母鼠注射IL-6会导致胎鼠神经炎症。
小结
分娩镇痛相关母体发热发生机制尚未完全明确，无菌性炎症反应机制是目前的主流观点。由于产时发热可能给母婴带来不利影响，因此目前研究的主要任务仍然是更好地了解硬膜外镇痛引发炎症的机制；找到准确、快速的方法来识别硬膜外镇痛后发热的高危人群，以便进行可能的干预；找到安全、有效的预防性干预措施，以防止母体和胎儿暴露于高温和炎症。
✍ 稿件由同济大学
附属第一妇婴保健院麻醉科
刘志强教授、徐振东教授审核
☝
同济大学
附属第一妇婴保健院
转载需经授权并请注明出处！