编译 / 彭丽盈
二甲双胍被证明在成年人中有治疗肥胖的作用，但儿童和青少年中缺乏相应的数据。发表在2017年Pediatrics上的一篇文章研究了二甲双胍是否可降低肥胖儿童的BMI、心血管风险、炎症因子，以及该效应是否会受到青春期影响，不同阶段的患儿二甲双胍用量是否不同等问题。
▼肥胖与二甲双胍
肥胖在胰岛素抵抗、血脂异常和高血压的病生理过程中起到了重要作用，最终导致2型糖尿病和心血管疾病。尽管生活方式干预对儿童减肥至关重要，但仅靠生活方式干预并不总是有效，因此很多研究都开始着重开发有效且安全的儿童肥胖药物。
二甲双胍被批准用于成人及10岁以上2型糖尿病（T2DM）患儿的降糖治疗，目前已经观察到二甲双胍可明显降低肥胖成人患者（伴或不伴T2DM）的体重、心血管事件的风险及炎症因子水平。但这方面的证据在儿童中尚缺乏，不同研究的结论并不一致，且既往的随机对照研究并没有考虑青春期对二甲双胍作用的影响，而青春期是生理过程较为特殊的时期，很可能影响二甲双胍的效用，因此对不同青春发育阶段的肥胖患儿进行二甲双胍疗效的分层评估是非常有意义的。
本文为多中心、分层（按照性别及青春期分层）的双盲随机对照研究，共纳入40例青春期前女性、40例青春期女性、40例青春期前男性、40例青春期男性的肥胖患儿，年龄在6.8-15.3岁，纳入患儿被随机分到二甲双胍组或安慰剂组，每天口服1g药物，总疗程6个月，最终共有140例患儿完成实验。
▼体格和生化指标
在青春期前患儿中，相对对照组，二甲双胍可显著降低BMI z评分，且可显著提高胰岛素敏感性检测指数QUICKI（该指数被认为是肥胖患者对胰岛素敏感性评估的最佳评价指标），而在青春期患儿中，两组在BMI z评分及QUICKI的比较上没有显著差异。该结果表明，青春期对二甲双胍在肥胖儿童中的治疗效果有很大的影响。
▼炎症因子和心血管风险标记物
很多与心血管代谢疾病相关的炎症因子都被认为会受到肥胖影响。曾有报道表明，二甲双胍可通过抑制促炎介质如IFN-γ来实现免疫抑制功能。在本组青春期前患儿中，治疗后干预组IFN-γ和tPAI-1（也是一个促炎因子）的水平和对照组相比明显降低，但C反应蛋白和TNFα在两组之间没有明显差异。
青春期前的患儿中，瘦素和脂联素的绝对水平在两组中没有明显差异，但干预组脂联素-瘦素比值（ALR）显著增加，该比值被普遍认为是心血管事件的标记物。但这些物质的水平在青春期的两组患儿中没有显著差异。
不同性别方面，男患儿在二甲双胍治疗后ALR显著升高（p=0.04），但女患儿仅有升高趋势（p=0.08），其他方面则在男女性别上没有明显差异。
▼安全性、依从性和剂量
二甲双胍的整体耐受性很好，没有患儿因为严重的副作用停药，干预组患儿腹泻发生率更高（干预组13%，对照组9%），其他方面的安全性在干预组和对照组之间没有显著差异。依从性方面，各组都有良好的依从性。
在本实验中，无论体重如何，所有患者均接受1g/天的口服剂量，但从实验结果看，青春期组和青春期前组的患儿最终效果有较大差异，这可能与两组患儿体重差异较大相关，但仍不能排除二甲双胍对青春期肥胖患儿没有效果可能是由生理及激素变化造成。研究表明，青春期胰岛素敏感性明显减弱，因此胰岛素增敏治疗应该成比例增加，才能观察到相同效应。
无论出于以上哪种原因，未来的研究可考虑对青春期患儿使用更高剂量的二甲双胍，目前10-16岁患儿的最大剂量为2000mg/天。
总之，本文的结果表明，二甲双胍可明显降低青春前期患儿的BMI z评分，增加胰岛素敏感性，降低炎症因子和心血管事件标记物。但由于青春期儿童体重的快速增长以及胰岛素敏感性减弱，青春期肥胖患儿可能需要更高剂量的二甲双胍才能起到相同的作用，这有待进一步的研究。
资料来源
Pastor-Villaescusa B, Cañete MD, Caballero-Villarraso J, et al. Metformin for Obesity in Prepubertal and Pubertal Children: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2017;140(1):e20164285
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