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妊娠期血糖控不好，母婴健康成空谈！
目前我国糖尿病患者数量已经跃居世界第一位，不仅是我们熟悉的1型、2型糖尿病（T2DM）的患病率在逐年上涨[1]，妊娠期糖尿病（GDM）患病率也呈现增加趋势[2,3]（图1）。
注：旧标准：NDDG标准；新标准：IADPSG标准（75g-OGTT-一步筛查法）
GDM指妊娠期发生的糖代谢异常，妊娠期首次发现且血糖升高已经达到糖尿病标准，应将其诊断为孕前糖尿病（PGDM）而非GDM。[4]无论是对于孕妇本身还是胎儿，GDM的负面影响都是长远且不可忽视的。因此，在GDM发生时应尽快采取有效且合理的干预措施。
对于血糖控制不达标的孕妇，除生活方式干预外，胰岛素是首选的治疗药物[4]。然而使用胰岛素治疗所带来的治疗风险（低血糖等）也一直是GDM的治疗难点，庆幸的是近年来，不少出色的胰岛素类似物，尤其是长效胰岛素类似物在GDM的治疗中得到了安全性和有效性的证实，为GDM的临床诊疗带来了曙光[4]。01
治病之前，要先“知其所以然”
▎GDM缘何越来越高发？[5]随着生活方式和饮食观念的改变，精致化饮食渐渐成为主流，很多患者在生活方式上就存在隐患；而二胎政策的开放、产妇高龄化也成为GDM发病的关键推手。
▎GDM的危害及干预的必要性[6]孕期高血糖对母亲的危害：
孕期血糖控制不佳会增加孕妇发生先兆子痫、早产、羊水过多等并发症的发病风险；增加3-5倍妊娠期高血压发生风险；GDM患者产后罹患T2DM的风险是普通人群的7倍以上。
孕期高血糖对后代的危害：
孕期高血糖可致巨大儿、胎儿心肺发育受累、新生儿呼吸窘迫、低血糖等不良事件。此外，GDM患者所生育孩子在儿童期和成年早期出现糖尿病的发生率是糖耐量正常孕妇所生子女的7-20倍！GDM后代其他代谢性疾病（如肥胖）的发生风险也会增加。
可以说，抓住妊娠期的干预良机，控制好孕期血糖，不仅能够降低产妇并发症及产后罹患T2DM的发生风险，更可能从源头干预下一代的代谢性疾病的发生。教育要从娃娃抓起，糖尿病干预也应该如此。那么这种干预应该如何实现呢？
02
GDM的治疗，指南这样说！
依据我国中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组联合发布的《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》（以下简称《指南》），GDM患者的治疗目标主要包含以下几点：[4]妊娠期血糖应控制在餐前及餐后2 h血糖值分别≤5.3mmol/L和6.7 mmol／L（特殊情况下可测餐后1 h血糖≤7.8 mmol／L)；
夜间血糖不低于3.3 mmol／L；
妊娠期HbA1c宜控制在5.5％以下。
和其他类型糖尿病治疗相似，生活方式干预是首选的GDM干预措施，其中包括医学营养干预和运动干预两大模块，旨在使糖尿病孕妇的血糖控制在正常范围，保证孕妇和胎儿的合理营养摄入，减少母儿并发症的发生。
对GDM患者能量摄入的建议：
妊娠早期应保证不低于1 500 kcal／d(1 kcal=4．184 kJ)，妊娠晚期不低于1 800 kcal／d。
对GDM患者饮食比例的推荐：
推荐饮食碳水化合物摄入量占总能量的50％～60％为宜，每日碳水化合物不低于150 g；推荐饮食蛋白质摄入量占总能量的15％～20％为宜；糖尿病孕妇的饱和脂肪酸摄入量不应超过总摄入能量的7％；推荐每日摄人量25～30 g膳食纤维（粗粮、鲜蔬等）；建议妊娠期有计划地增加富含维生素B、钙、钾、铁、锌、铜的食物，如瘦肉、家禽、鱼、虾、奶制品、新鲜水果和蔬菜等。
对GDM患者餐次的建议：
少量多餐、定时定量进餐；早、中、晚三餐的能量应控制在每日摄入总能量的10％～15％、30％、30％，每次加餐的能量可以占5％～10％，有助于防止餐前过度饥饿。
对GDM患者运动治疗的建议：
选择一种低至中等强度的有氧运动(又称耐力运动)，主要指由机体大肌肉群参加的持续性运动（步行是常用的简单有氧运动）；运动时间可以从10分钟开始，根据患者耐受逐步延长至30分钟，频率为3-4次/周。
03
孕期用好胰岛素，母婴健康第一步！
前文已经提到妊娠期的血糖波动对胎儿的生长发育具有重大的负面影响，不夸张地说，在生活方式干预无法控制血糖的情况下，尽早联用胰岛素使血糖达标，是降低母婴不良结局的重要手段，最符合生理要求的胰岛素治疗方案是基础+餐前胰岛素干预方案。[4]GDM的治疗同时关系到母婴健康，短效人胰岛素（HI）及中效精蛋白生物合成人胰岛素（NPH）分别作为餐前和基础胰岛素在临床上运用广泛，但是均存在一定不足。HI注射后吸收和达峰值的速度较慢、血药浓度的峰值不能与餐后血糖高峰吻合的弱点，易导致餐后血糖控制不理想和药物吸收后下餐前低血糖的发生。超短效人胰岛素类似物（如门冬胰岛素）比HI更快起效，可迅速达到药物最大作用，维持作用时间短， 在妊娠期餐前应用能够有效控制孕妇餐后血糖，并减少下餐前低血糖的发生[7]。NPH起效慢，有效时间持续10-16小时，睡前注射NPH不足以覆盖全天，有明显峰值，易引发低血糖。长效胰岛素类似物（如地特胰岛素）与NPH相比，在妊娠合并糖尿病患者中使用， 能够更快更有效的控制血糖，且低血糖风险低，注射次数少[8]。门冬胰岛素（超短效）和地特胰岛素（长效）已率先获得我国药品监督管理局批准用于妊娠期[4]TIPS：
孕期胰岛素使用注意事项[4]胰岛素初始使用应从小剂量开始，0.3-0.8U／(kg·d)。每天计划应用的胰岛素总量应分配到三餐前使用，分配原则是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。
每次调整后观察2-3 天判断疗效，每次以增减2-4 U或不超过胰岛素每天用量的20％为宜，直至达到血糖控制目标。
胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理：夜间胰岛素作用不足、黎明现象和Somogyi现象(黎明前曾有极轻微的低血糖现象)均可导致高血糖的发生。前2种情况必须在睡前增加中效胰岛素用量，而出现Somogyi现象时应减少睡前中效胰岛素的用量。
妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化：妊娠中、晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰岛素需要量达高峰，妊娠36周后稍下降，应根据个体血糖监测结果，不断调整胰岛素用量。
04
胰岛素的安全性，IGF-1了解下？
无论是何种疾病领域，妊娠期用药最牵动人心的话题就是：“对孩子有不利影响吗？”,GDM治疗也不例外。在选择胰岛素治疗GDM时，有一个与胎儿生长发育密切相关的生长因子不得不提，那就是胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。IGF-1是一种重要的组织生长因子，作为胰岛素样生长因子家族的一员，顾名思义，IGF-1与胰岛素的结构非常相似，具有类胰岛素以及促进有丝分裂的作用[10]。2012年一项针对胎儿宫内生长受限相关激素变化的综述提及[11]：在胎儿生长发育过程中，脑脊液的IGF-1浓度很高，在神经系统发育中有着重要的作用。此外，IGF-1还能够充当“营养传感器”，根据母体环境和胎儿需求精细调节胎盘的营养转移，保持胎儿的适当营养供给。人体中IGF-1并不能独立发挥作用，它需要与IGF-1受体（IGF-1R）结合，才能够实现上述生理功能[10]。前文也提到，IGF-1和胰岛素结构非常相似，因此，治疗GDM所使用的胰岛素类似物可能与IGF-1R受体结合，从而影响IGF-1所介导的生理功能，有研究提示，IGF-1功能的紊乱可能引发先兆子痫、自发性流产和胚胎缺陷，在医学上有理由认为妊娠期IGF-1活性增高是不可取的。[12]天然胰岛素与IGF-1受体亲和力极低，大约为与胰岛素受体亲和度的千分之一，而胰岛素类似物因为结构上发生了改变，与IGF-1受体的亲和力也与天然胰岛素不同，例如赖脯胰岛素与IGF-1受体的亲和力为人胰岛素的1.5倍，甘精胰岛素为人胰岛素的6.5倍。地特胰岛素和门冬胰岛素与IGF-1受体亲和力均较人胰岛素更低目前门冬胰岛素和地特胰岛素均已被我国国家药品监督管理局批准可用于妊娠期。门冬胰岛素的特点是起效迅速，药效维持时间短，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平；地特胰岛素每天注射一次可持续作用24h，更接近生理性的基础胰岛素分泌，可用于控制夜间血糖和餐前血糖。总结：
GDM如果不进行及时、合理的干预，无论是对孕妇还是对孩子都可能会带来难以逆转的伤害。随着我国GDM患病率的上升，这种伤害所带来的社会影响也必然扩大，因此，按照《指南》的推荐来合理运用胰岛素，对于广大GDM患者来说是或许是“不要让下一代输在起跑线上”的良策。
参考文献：
[1] 2017年IDF全球糖尿病地图（第八版）
[2] 魏玉梅 杨慧霞 . 妊娠期糖尿病不同诊断标准适宜性的比较. 中华妇产科杂志,2011,46(8):578-58
[3] Zhu WW, et al. Evaluation of the Value of Fasting Plasma Glucose in the First Prenatal Visit to Diagnose Gestational Diabetes Mellitus in China. Diabetes Care. 2013;36:586-590
[4] 中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014).中华妇产科杂志,2014,49(8):561-569
[5] 杨慧霞.妊娠糖尿病的流行病学现况.中华全科医师杂志,2005,4(8):453-455
[6] 杨慧霞.妊娠糖尿病诊断新标准及其启示.中国糖尿病杂志,2011,19(09):711-713
[7] 翟桂荣.人胰岛素类似物在妊娠合并糖尿病中的应用评价. 中国实用妇科与产科杂志, 2008(6).
[8] 韩蓁, 等. 地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠合并糖尿病患者的安全性及有效性研究. 中国糖尿病杂志. 2017. 25(4):325-32
[9] Hellström A, et al. Insulin-like growth factor 1 has multisystem effects>[10] 沈洁.胰岛素类似物在妊娠合并糖尿病中的应用[J].中国糖尿病杂志,2011,19(11):869-872.
[11] Baud O , Berkane N . Hormonal Changes Associated With Intra-Uterine Growth Restriction: Impact>[12] Jovanovic L , Pettitt D J . Treatment with insulin and its analogs in pregnancies complicated by diabetes. Diabetes Care, 2007, 30 Suppl 2(7):S220.
